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Die neue Schweinegrippe

Grippe und Grippeviren

Die Grippe ist eine akute Infektionskrankheit der Atemwege, die  durch bestimmte Grippeviren des Typs A verursacht wird. Das Erbmaterial (Genom) der Grippeviren  besteht nicht aus aus Desoxyribonukleinsäuren(DNA), sondern aus (elektrisch negativ geladenen) Ribonukleinsäuren (RNA). Grippeviren gehören daher zu den RNA-Viren. 

Viren sind nichtzelluläre Parasiten in Zellen von Lebewesen ohne eigenen Stoffwechsel. Viren bestehen lediglich aus einem genetischen Programm und teilweise ein paar Strukturproteinen und einer kleinen Enzymausstattung. Sie sind daher zu ihrer Vermehrung und Ausbreitung auf den Stoffwechsel der Wirtszelle angewiesen, den sie zu diesem Zwecke (teilweise)unter ihre Kontrolle bringen.

Das Genom der infektiösen Grippevirentypen A und B besteht aus 8  RNA-Abschnitten (Segmenten). Im Falle des meist harmlosen Typs C sind es nur 7 Segmente. Es enthält die gesamte genetische Information, die für die Vermehrung und den Zusammenbau des Virus benötigt wird.

Die Segmentierung des Genoms ist auch für die erhebliche genetische Veränderlichkeit(Variabilität) der Grippeviren verantwortlich, da es bei Zusammentreffen zwei oder mehrerer Virusarten in einem Wirtsorganismus zu Neuanordnungen des Genoms kommen kann (genetische Reassortierung, Genshift). Die Mutationsrate bei einen RNA-Genom ist zudem deutlich höher als bei einem DNA-Genom (Gendrift).

Die 8 Segmente der Typen A und B kodieren zehn virale Eiweisse(Proteine: Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA), Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1) und (M2), die Polymerase Proteine (PB1), (PB2) und (PA) und die Nichtstrukturproteine (NS1)und (NS2). Eines der 8 Gensegmente enthält allein das NS-Gen, welches die beiden Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) kodiert. An einem Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt , der vermutlich über die Heftigkeit der Grippeinfektionsverlaufs bestimmt. Änderungen in dem zugeordneten Bereich des NS1-Proteins lassen diese Struktur mehr oder weniger gut an spezielle Teile von Eiweißmolekülen (PDZ-Domänen)in den Wirtszellen binden, wodurch wiederum die Signalübermittlung in den Zellen unterschiedlich stark gestört wird. Infolge einer solchen Störung kommt es zu einer Überstimulation des Immunsystems, weil übermäßig viele Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet werden. Die Grippeviren vermehren (replizieren) sich besonders im Atemtrakt (Respirationstrakt) eines infizierten Wirts. Bis zu 100.000 neue Grippeviren können sich in einer einzigen Wirtszelle bilden, bevor diese abstirbt und anschließend die freigesetzten Viren weitere benachbarte Zellen infizieren. Diese produzieren dann ihrereseits jeweils bis zu 100000 neue Viren. Durch diesen Schneeballeffekt erklärt sich auch die sehr hohe Geschwindigkeit, mit eine Grippeinfektion im befallenen Organismus ausbreitet.

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Aufbau eines Grippevirus. Quelle: http://www.aaas.org/

Grippeviren sind von kugeliger Gestalt und haben einen Durchmesser von 80 bis 120 nm. In die Hülle aus Strukturproteinen sind Glykoproteine eingelagert, die als 10 bis 14 nm lange Fortsätze (Spikes, Peplomere) über die Virusoberfläche hinausragen. Bei den Influenza-A- und Influenza-B-Viren sind zwei Typen Glykoproteine besonders wichtig: das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Das Hämagglutinin bewirkt eine Verklumpung (Agglutination) roter Blutkörperchen (Erythrozyten), wovon es seinen Namen hat, ermöglicht aber vor allem das Ankoppeln und Eindringen des Grippevirus in die Wirtszelle, also die eigentliche Infektion. Dieses Ankoppeln geschieht durch eine Anheftung eines kleinen Bereiches des Hämagglutininmoleküls an spezielle Proteine der Wirtszellmembran (Sialinsäure (SA)). Jede Grippevirenart verfügt über eine andere Hämagglutininvariante, die auch jeweils zu einer anderen der möglichen Wirtszellmembranproteinvarianten passt. Das ist der Grund dafür,daß die jeweiligen Grippevirenarten mit speziellen Hämagglutinintyp bestimmte Wirtszellen leicht, nur eingeschränkt oder auch garnicht infizieren und dabei eine Erkrankung auslösen können. Mutationen oder Reassortierungen des Virusgenoms in Hinblick auf das Hämagglutinin haben also erhebliche Auswirkungen auf die Infektionsgefahr für die unterschiedlichen potentiellen Wirtszellen.

Das virale Enzym Neuraminidase verhindert durch die Abspaltung der zellulären Sialinsäure (s.o.) ein Ankleben neu gebildeter Grippeviren an der Membran der zu verlassenden Wirtszelle. Die Grippeviren und damit auch die Infektion können sich damit ungehindert ausbreiten. Außerdem unterbindet die Neuramidase die Apoptose, also das programmierte Absterben infizierter Wirtszellen und bremst die Bildung von Interferonen, wichtigen Botenstoffen des Immunsystems.

Die Neuramidase ist auch Ansatzpunkt der wichtigsten Medikamente gegen Grippe. Die beiden Neuramidasehemmer Oseltamivir (Tamiflu, Tabletten und Saft) und Zanamivir (Relenza, zur Inhalation) blockieren die Neuramidase und verhindern so die Ablösung der Grippeviren von ihren Wirtszellen, so daß sich die Infektion nicht weiter ausbreiten kann.

 

Vermehrung von Grippeviren unter Ausnutzung ihrer Wirtszelle. Quelle: http://www.ncbi.nlb.nih.gov

Die ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) einer Grippe treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Stunden bis Tagen auf, jedoch ist die Krankheit schon vorher ansteckend. Da Symptome treten sehr plötzlich auf. Typisch sind hohes Fieber (>40°C), Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen, trockener Husten, tränende Augen, Appetitlosigkeit und oft auch Übelkeit und Erbrechen. In der Regel dauern die Symptome 7–14 Tage an. Ein allgemeines Schwächegefühl und Appetitlosigkeit können aber noch einige Wochen darüber hinaus anhalten.

Die saisonale (interpandemische) Grippe gehört zu den Infektionskrankheiten mit der höchsten Sterblichkeit.

Das Gefährliche an der Influenza sind oftmals nicht die Viren selbst, sondern eine sekundäre bakterielle Infektion. Da durch die Grippeviren bereits geschwächt Organismus ist dem zweiten Ansturm durch die Bakterien manchmal einfach nicht mehr gewachsen. Es kommt dann zu einer schweren Lungenentzündung (Influenzapneumonie), die innerhalb weniger Stunden zum Tode führen kann.

Mindestens ebenso gefährlich sind Entzündungen des Herzmuskels (Myokarditiden)und des Gehirns (Enzephalitiden). Diese Komplikationen sind besonders häufig bei älteren Menschen und Kindern oder aber bei Menschen mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bronchialleiden, Stoffwechselstörungen (Diabetes)und Immunschwäche.

Die neue Schweinegrippe

Alle Grippeviren des Typs A stammen ursprünglich von Vögeln. Durch Gendrift und eine dementsprechende Veränderung der Virusoberfläche (Antigendrift), insbesondere des Hämoagglutins konnten die so neu entstandenen Grippeviren auch Säugetiere als Wirtsorganismen befallen, darunter auch der Mensch.

Große Bedeutung bei der Verbreitung und Neubildung von Grippeviren haben die Schweine. Sie werden in großer Anzahl als Nutztiere gehalten, und sie sind die einzige Säugetierart,in denen sich sowohl Grippeviren der Vögel als auch der Menschen vermehren können. Der Grund dafür liegt darin, daß ihre Atemwege mit Zellen ausgekleidet ist, auf deren Membranen zweierlei Sorten von Sialinsäure vorkommen: Eine kann Grippeviren von Vögeln als Andockstelle dienen, die andere passt zu Grippeviren des Menschen. Bei gleichzeitiger Infektion der Schweine mit Grippeviren unterschiedlicher Herkunft, können durch genetische Reassortierung der 8fach segmentierten Virengenome, Grippeviren mit vollkommen neuen Eigenschaften entstehen. Die Schweine dienen praktisch als „Mischgefäß“(„mixing vessel“) für verschiedene Grippevirenvarianten und wirken so als Bindeglied zwischen Vögeln, Menschen und anderen Säugetieren.

Die auf den Menschen übertragbare neue Schweinegrippe ging durch genetische Neukombination (Reassortierung) aus zwei Virusarten der nicht auf den Menschen übertragbaren klassischen Schweinegrippe hervor.Drei der acht Gensegmente  des neuen Virus , kodierend für NP, NS und H1-Hämagglutinin, gehen auf das klassische Schweineinfluenza-Virus von 1918 zurück, aus dem seinerzeit die  verhängnisvolle Spanische Grippe entstand (s.u.), welche 50 Millionen Todesopfer forderte! Die zwei Gensegmente PB2 und PA sind um 1998 von Vögeln auf nordamerikanische Schweine übergegangen und das Gensegment PB1 von Vögeln auf Menschen (1968) und von dort etwa 30 Jahre später auf Schweine. Die letzten beiden restlichen Gensegmente, welche die N1-Neuraminidase und das Matrix-Protein kodieren, stammen von einer unter Vögeln verbreiteten Virusvariante ab, die 1977 auf Schweine überging.

Die neue Schweinegrippe wurde erstmals in Mexiko auffällig, nachdem sich unter relativ jungen Menschen (30-45 Jahre)schwere Lungenentzündungen mit oft tödlichem Ausgang häuften. Bei der normalen saisonalen Grippe entwickeln sich schwere Verlaufsformen dagegen vor allem bei älteren Menschen und kleinen Kindern und bei Vorliegen von ernsten Vorerkrankungen. Das neue Virus war zudem deutlich ansteckender und die von ihm ausgelöste Grippe endete insgesamt betrachtet 4mal häufiger tödlich (Letalität 0,4%, saisonale Grippe 0,1%).

Schon Ende April 2009 als die Schweinegrippe in Mexiko ausbrach, warnte die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) vor einer weltweiten Verbreitung der Infektionskrankheit (Pandemie). Anfang Juni 2009 wurde schließlich die die höchste Alarmstufe ausgerufen, als sich die neue Schweinegrippe von Mexiko aus nach Nordamerika und dann auch sehr schnell weltweit ausgebreitet hatte.

Als Gegenmaßnahmen kommen der Einsatz von Neuramidasehemmern (Tamiflu und Relenza,s.0.) und vor allem eine vorbeugende Impfung in Frage. Der normale Impfstoff gegen die saisonale Grippe 2009/10 erwies sich als (nahezu) unwirksam. Daher wurde die Neuentwicklung eines angepassten Impfstoffes mit Hochdruck betrieben. Mittlerweile steht er weltweit in mehreren Varianten zur Verfügung. Speziell in Deutschland gibt es erhebliche Irritationen mit zwei unterschiedlichen Impfstoffen für priviligierte und nichtpriviligierte Bevölkerungskreise. Ergebnis war und ist eine erhebliche Verunsicherung und eine (zumindest vorübergehende)Verringerung der Bereitschaft sich gegen die neue Schweinegrippe impfen zu lassen.

Pandemrix, der „Volksimpfstoff“ ist ein Spaltimpfstoff, besteht also aus Teilen der Virushülle (Antigen). Daneben sind Aktivatoren zugesetzt, die das Immunsystem unspezifisch anregen, so daß weniger Antigen für eine ausreichende Immunantwort vonnöten ist. Ein weiterer Vorteil ist die bis zu einem gewissen Grade vorhandene Wirksamkeit auch gegen potentielle mutierte Varianten des Grippevirus. Aktivatoren wurden auch schon vorher bei Grippeimpfstoffen für Ältere eingesetzt (Fluad, empfohlen ab dem 65.Lebensjahr), um ein ausreichendes Ansprechen des bei diesem Personenkreis meist schon geschwächten Immunsystems zu erreichen. Aktivatoren können in seltenen Fällen aber auch Autoimmunerkrankungen (z.B. Rheuma) und allergische Reaktionen auslösen, äußerst selten sogar einen allergischen (anaphylaktischen)Schock. Ebenfalls problematisch ist die Abgabe in 10fach Dosen. Der Impfstoff muß dafür mit einem Konservierungsmittel versetzt werden, einer quecksilberhaltigen Verbindung (Thiomersal), die ebenfalls ein erhebliches allergisches Potential aufweist. Die verimpfenden Ärzte müssen auch immer 10 Personen für einen Impfdurchgang zusammenbekommen, da der Impfstoff geöffnet leider nur 24 Stunden haltbar ist. Erschwerend kommt noch hinzu, daß kleine Kinder die zwei halbe Dosen im Abstand von 3 Wochen erhalten sollen. Der organisatorisch-logistische Mehraufwand führt zwangsläufig zu erheblichen Verzögerungen beim Durchimpfen. Eine Abgabe in Mehrdosenbehältnissen ist aber andererseits auch nicht untypisch für einen Pandemieimpfstoff, wo es auf eine schnelle Herstellung ankommt.Normalerweise ist in so einem Fall auch von einer großen Impfbereitschaft auszugehen, so daß es kein Problem ist, 10er Gruppen für einen Impfduchgang zusammen zu bekommen.Der Impfstoff Pandemrix wurde vor der Zulassung bei Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren getestet.

Grafik_Grippeimpfstoffherstellung

Herstellung eines Grippeimpfstoffes mit Hilfe bebrüteter Hühnereier. Quelle: www.grippeinfo.de

Celvapan der Impfstoff für Politiker, hohe Beamte, Bundeswehrangehörige und nach Protesten auch für Schwangere enthält abgetötete Vollviren und weder Aktivatoren noch Konservierungsstoffe. Allerdings haben Vollviren ein höheres allergisches Potential als die Spaltprodukte des Virus. Zudem wurde der Impfstoff bei Kindern bisher noch nicht getestet.

In den USA sind übrigens nur Schweinegrippeimpfstoffe ohne Aktivatoren und erst recht ohne Konservierungsstoffe zugelassen(Ausnahme Lebensalter ab 65 Jahre). Auch in Österreich steht allgemein ein Impfstoff ohne Aktivatoren zur Verfügung.

Mein Fazit: Pandemrix mag nicht der optimale Impfstoff sein, aber er ist der EINZIGE den wir derzeit haben. Die Risikoabwägung spricht wie oben begründet meines Erachtens klar für eine Impfung gegen Schweinegrippe, schon alleine um die Krankheit nicht selbst weiterzuverbreiten und dem Virus reichlich Gelegenheit zu geben an Gefährlichkeit zuzunehmen.

Annex: Immunsystem und Impfung

Das Immunsystem schützt den Organismus vor krankheitserregenden Bakterien, Viren und Giften, aber auch vor entarteten körpereigenen Zellen. Dieser hochentwickelte Schutzmechanismus wird vor allem von den weißen Blutkörperchen getragen, die in einem ausgedehnten System von Lymphbahnen und Lymphknoten zirkulieren, das (außer im Gehirn) parallel zu den Gefäßen des Blutkreislaufs angeordnet ist. Die Leukocyten können jederzeit die Lymphflüssigkeit verlassen und in angrenzendes Gewebe oder Blutgefäße übertreten. In den Lymphgefäßen werden Krankheitserreger, Giftstoffe und Zelltrümmer abfiltriert und abgebaut (angeschwollene Lymphknoten bei Infektionen).

Die erste innere Barriere für eindringende Krankheitserreger ist das angeborene Immunsystem, dessen Leukocyten körperfremde molekulare Muster (Antigene) erkennen können und eine erste Immunreaktion starten: Leukocyten (Granulocyten, Makrophagen), die sich frei im Blut bewegen und von dort in das anliegende Gewebe vordringen können, greifen die Krankheitserreger direkt an, indem sie versuchen sie aufzufressen und abzubauen. Dabei werden sie von dem Komplementsystem unterstützt, einer Gruppe von Proteinen, die sich in in einer Reaktionskaskade nacheinander aktivieren, die Krankheitserreger für den Angriff markieren und so immer mehr Leukocyten anlocken. Es kommt zu einer Entzündung. Von großer Bedeutung für die Erkennung körperfremder molekularer Muster ist der Major Histocompatibility Complex(MHC). Diese durch Gene ganz spezifisch kodierten Proteine sitzen außen auf der Zellmembranen und markieren die betreffenden Zellen als intakt und körpereigen (immunologische Individualität). Da Krankheitserregern und krankhaft veränderten Körperzellen diese MHC-Komplexe fehlen, werden sie als fremd erkannt und angegriffen. Es werden aber auch Strukturmerkmale der Krankheitserreger selbst als Antigene direkt erkannt, z.B. Ribonukleinsäuren, die bei vielen Viren die Träger der genetischen Information sind.

Die angeborene Abwehr reagiert sehr schnell, ist aber nicht immer ausreichend. Wirksamer ist das lernende (adaptive) Immunsystem, das eine wirksamere krankheitserregerspezifische Abwehr aufbauen kann. Dafür benötigt es aber auch Zeit, so um eine Woche.

Das adaptive Immunsystem besteht aus zwei Teilen, dem humoralen und dem zellulären System. Beide Systeme produzieren Rezeptoren, die spezifische Merkmale (Antigene)der unterschiedlichen Krankheitserreger erkennen und gegen diese vorgehen können.

Die humorale Immunantwort (von lat. humor = Körperflüssigkeit) wird von B-Lymphocyten (B-Zellen) vermittelt. Diese Leukocyten verfügen über Antigenrezeptoren, die entweder als Antikörpermoleküle auf der äußeren Zellmembran sitzen oder sekretiert werden. Die Antikörper, ypsilonförmige, komplexe Eiweißmoleküle binden mit ihrer Erkennungsregion direkt an die Antigenstrukturen des Krankheitserregers und markieren diesen für den Angriff durch andere Leukocyten, z.B.Makrophagen(Fresszellen).

Die zelluläre Immunantwort wird von den T-Lymphocyten (T-Zellen)vermittelt. Auch diese Leukocyten tragen Antigenrezeptoren, die das Antigen aber nicht direkt, sondern nur in aufbereiteter Form erkennen: Die entsprechenden Antigene werden erst von Zellen (Makrophagen, B-Lymphocyten, infizierte Körperzellen) aufgenommen, verdaut und dann in kleinen Schnipseln zusammen mit einem MHC-Proteinkomplex auf der Oberfläche der äußeren Zellmembran  präsentiert. Diese Struktur wird dann von den verschiedenen T-Lymphocyten spezifisch erkannt, woraufhin diese dann die Immunantwort auslösen:

1)Die T-Helferzellen stimulieren durch Ausschüttung von Zytokinen Zellwachstum, Zellteilung und Aktivität der B-Lymphocyten (Proliferation, Ausschüttung von Antikörpern), aber auch der T-Lymphocyten selbst (positives Feedback). Zytokine lösen auch Fieber aus, was wiederum das gesamte Immunsystem stimuliert.

2)Die T-Killerzellen vernichten infizierte Zellen mitsamt den enthaltenen Krankheitserregern, indem sie einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. 

Humoral und Zellulär

Adaptives Immunsystem mit B- und T-Lymphozyten. Quelle: http://www.jameda.de/

Es vermehren sich also die Immunzellen, deren spezifischer Antigenrezeptor aktiviert wird. Nach dem Niederkämpfen des Kranheitserregers werden die meisten der antigenspezifischen Immunzellen beseitigt, doch einige entwickeln sich zu langlebigen Gedächniszellen (Memory-Cells), die bei einem erneuten Auftreten desselben Krankheitserregers sehr schnell aktiviert werden können. Die wirksamere adaptive Immunantwort setzt also mit deutlich geringerer Zeitverzögerung ein. Das läuft meist auf eine Immunität hinaus, da der Krankheitserreger im Normalfall schon so rasch beseitigt wird, daß er keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann.

Doch woher kommen all die ja unbedingt notwendigenden unterschiedlich gebauten Antikörper? Und wie genau funktioniert die Unterscheidung zwischen körpereigen und körperfremd? Die ungeheure Vielfalt der Antikörpern kommt duurch ein genetisches Lotteriespiel zustande: Antikörper sind genetisch kodierte Proteine. Die Gene für die Region des Antikörpers, welche die Antigene erkennnen soll liegen zunächst voneinander getrennt als Mini-Gen-Abschnitte vor. Erst unmittelbar vor der Produktion des jeweiligen Antikörpers werden sie in einer vom Zufall bestimmten Reihenfolge enzymatisch zusammengefügt. Aus der enormen Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten ergibt sich eine dementsprechend große Vielfalt an möglichen Antikörpern gegen (fast) alle nur denkbaren Antigene. Die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, manchmal aber auch ein- und mehrzellige Parasiten) verändern durch Mutation ihre Gene und entgehen so immer wieder ihrer Aufspürung durch das Immunsystem. Im Gegenzug bildet dieses durch Genneukombination ständig neue Antigenrezeptoren. Ein ständiges, nie endendes Wettrennen also. Und die Unterscheidung zwischen köpereigen und körperfremd? Die noch jungen B- und T-Lymphocyten kommen bei ihrer Reifung zunächst ausschließlich mit körpereigenen Antigenen (MHC-Proteinkomplex) in Berührung. Eine Aktivierung ihrer Antigenrezeptoren so löst einen programmierten Zelltod (Apoptose) der betroffenen Lymphozyten aus. Die zu körpereigenen Antigenen passenden Lymphozyten werden dadurch aussortiert. Übrig bleiben die Lymphozyten, deren Antigenrezeptoren durch alle nur denkbaren körperfremden Antigene aktivierbar sind. 

Das adaptive Immunsystem macht man sich auch im Falle von Impfungen zu Nutze. Impfstoffe (Vakzine) bestehen entweder aus intakten, abgeschwächten Krankheitserregern oder deren inaktiven Bruchstücken. Es können aber auch einzelne spezifisch antigene Proteine des Krankheitserregers gentechnisch erzeugt werden.

Nach der Impfung erkennt das adaptive Immunsystem die im Impfstoff enthaltenen Antigene  und erzeugt eine Immunantwort ohne echte Infektion. Es kann durch die Aktivierung der Immunzellen lediglich zu krankheitsähnlichen Erscheinungen wie Fieber, Kopfschmerzen oder lokalen Entzündungen und Schmerzen an der Einstichstelle kommen. Da aber keine intakten Krankheitserreger vorhanden sind, bleiben die Symptome meist harmlos und gehen schnell vorüber.

Infolge der ausgelösten Immunantwort entstehen auch Memory-Cells, die dann bei einer richtigen Infektion mit dem Krankheitserreger sofort aktiv werden. Die schnelle Immunantwort verhindert eine Erkrankung oder mildert sie zumindest deutlich ab.

Jens Christian Heuer

Quellen: http://www.rki.de/, http://www.spiegel.de/, Wikipedia

Therapie chronischer Schmerzen

Die Erkenntnis, dass insbesondere chronische Schmerzen einen eigenen Krankheitswert haben und einer speziellen Behandlung bedürfen ist noch relativ neu. Erst in den 1940ern wurde in den USA, die hier Vorreiter waren, die erste Schmerzklinik zur Behandlung chronischer Schmerzen gegründet.

In Deutschland gibt es schmerztherapeutische Einrichtungen erst seit den 1970er Jahren. Die  erste Schmerzklinik entstand seinerzeit an der Universität Mainz. An vielen Krankenhäusern wurden in der Folge Schmerzambulanzen eingerichtet. Die ersten beiden ambulanten kassenärztlichen Schmerzpraxen wurden sogar erst im Jahre 1982 in Frankfurt  und Hamburg von niedergelassenen Ärzten gegründet. 

Akute und chronische Schmerzen

Die Internationale Gesellschaft zum Studium des Schmerzes „International Association for the study of pain“ (IASP, http://www.iasp-pain.org/) beschreibt den Schmerz als „ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potentieller Gewebsschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen beschrieben wird.“ Diese Definition schließt auch emotionale und sensorischer Aspekte mit ein. Schmerzen sind auch dann Schmerzen, wenn keine organischen Ursachen vorliegen.

Der akute Schmerz ist ein Warnsignal, das auf neu auftretende körperliche Schädigungen oder Störungen hinweist. Eine gelungene kausale Behandlung führt meist zur Beseitigung der auslösenden Ursache und damit zu einem Nachlassen und nach einer gewissen Zeit auch zu einem völligen Verschwinden des Schmerzes.

Der chronische Schmerz hält dagegen länger an, entweder weil sich die Ursache, also die auslösende Krankheit nicht beseitigen lässt, oder aber weil der Schmerz sich verselbstständigt und damit die ursprünglich auslösende Ursache überdauert. Diese Verselbstständigung findet auf der Ebene der Nervenzellen statt.

Sendet eine schmerzempfindliche oder schmerzleitende Nervenzelle beispielsweise nach einer Gewebeschädigung über längere Zeit Impulse an das Gehirn, so verändert sich ihr Stoffwechsel.  Unabhängig davon, ob die auslösende Ursache ein Unfall, eine rheumatische Erkrankung, ein Bandscheibenvorfall oder eine Entzündung im Gewebe war, hält der Schmerzreiz zu lange an, so kann die Nervenzelle auch dann nicht mehr abschalten, wenn der Schmerzreiz  endlich doch verschwunden ist. Die Nervenzelle hat eine Art Schmerzgedächtnis entwickelt. Diese Veränderung der Signalübermittlung findet vor allem im Rückenmark statt. Bei einem einmal aktivierten Schmerzgedächtnis werden zuvor normalerweise  schmerzneutrale Reize wie Wärme, Kälte, Berührung oder Dehnung als Schmerz empfunden. Aber auch Stress, Ängste und andere seelische Belastungen oder die Erinnerung an vergangene Schmerzen können  Schmerzen auslösen. Psychische und soziale Faktoren spielen bei chronischen Schmerzen also eine wichtige Rolle. Durch rechtzeitige kausale Behandlung akuter Schmerzen lässt sich das verhängnisvolle Anspringen des Schmerzgedächtnisses in vielen Fällen von vorneherein verhindern.

Der chronische Schmerz hat die eigentliche Warnfunktion des Schmerzes verloren, er wird zur Schmerzkrankheit! Die Behandlung chronischer Schmerzen versucht natürlich auch die auslösenden Ursachen zu beseitigen, wenn dies aber nicht möglich ist, dann liegt der Schwerpunkt der Behandlung auf der Schmerzlinderung und auf der Beseitigung der Schmerzfolgen.

Schmerzleitung Schmerzgedächtnis 

Quelle: http://www.anaesthesie.usz.ch/

Es gibt aber auch Schmerzen die von vorneherein einen chronischen Charakter haben, beispielsweise Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Neuralgien (etwa infolge Gürtelrose (Herpes zoster)oder Trigeminusreizung), arthrotische Schmerzen (Gelenkverschleiß), Phantomschmerzen (nach Plexusabriss (zuleitendes Nervengeflecht) oder Amputationen) und Tumorschmerzen bei Krebserkrankungen.

Das WHO Stufenschema

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat für die Behandlung des chronischen Schmerzes ein Stufenschema entwickelt, das drei unterschiedliche Schweregrade unterscheidet: leichte, mittelstarke und starke Schmerzen.

WHO Stufenschema

WHO Standard 2

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese, welche in zwei Schritten erfolgt: Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen abgespalten.  In einem zweiten Schritt werden dann mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) eine größere Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Sie steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Nervenzellen (Neuronen), fördern entzündliche Prozesse (indem sie z.B. weiße Blutkörperchen anlocken), erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber), erweitern Blutgefässe und verbessern so z.B. die Nierendurchblutung  (bestimmte Prostaglandine wirken aber auch blutgefäßverengend), schützen die Magenschleimhäute (indem sie die Produktion von Magensäure hemmen, von schützenden Schleimstoffen hingegen steigern), und dann gibt es auch noch welche, die als Gegenspieler die  Zusammenballung (Aggregation) von Blutplättchen bei der Blutgerinnung fördern oder hemmen. Die NSAR hemmen den zweiten Schritt der Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure andockt. 

Der Mensch verfügt über ein körpereigenes (endogenes) schmerzhemmendes System für Notfälle, das bei (schweren) Verletzungen die lähmende Schmerzempfindung unterdrückt. Der Mensch behält so seine Handlungsfähigkeit, um  der Gefahr begegnen zu können. Dieses System umfasst hauptsächlich Teile in Gehirn und Rückenmark (zentrales Nervensystem), daneben aber auch im peripheren Nervensystem. Im Bedarfsfall werden spezielle endogene Substanzen, die Endorphine und Enkephaline ausgeschüttet, welche an die überall im System vorhandenen Opioidrezeptoren binden, wodurch die Weiterleitung eintreffender schmerzweiterleitender Nervenimpulse unterdrückt wird. Das Schmerzempfinden wird so weitestgehend ausgeschaltet. Die Wirksamkeit dieses Schmerzhemmsystem ist individuell verschieden, womit sich auch die unterschiedliche Schmerzempfindlichkeit der Menschen erklärt.

Opioide ähneln strukturell den körpereigenen Schmerzhemmstoffen und aktivieren daher dieselben Rezeptoren. Die Wirkungsstärke eines Opioids hängt von der Sorte des Opiodrezeptors ab, an den das Opioid bindet, aber es werden auch unterschiedlich starke Effekte am Rezeptor ausgelöst. Die Opioidrezeptoren werden mit griechischen Buchstaben bezeichnet: (µ Mü, κ Kappa,  δ Delta, σ Sigma). Die meisten Opioide entfalten ihre Wirkung allerdings am µ-Rezeptor. 

Grundregeln für die Anwendung von Analgetika bei chronischen Schmerzen

Die Einzeldosis wird so festgelegt, daß die Schmerzmittel ihren Zweck erfüllen, das heißt, sie dürfen nicht unterdosiert werden, aber wegen unerwünschter Begleiteffekte sollen sie auch nicht überdosiert sein. Hier richtet sich in der Regel der Therapeut nach dem pharmakologischen Wirkprofil der Substanz und nach den eigenen Erfahrungen.

Die Medikamenteneinnahme soll nach einem festen Zeitplan erfolgen, der sich an der Wirkdauer des Medikaments orientiert und nicht nach Bedarf erfolgen. Es werden dabei konstante Plasmaspiegel angestrebt, um die Schmerzen vorbeugend und anhaltend zu lindern (antizipatorisches Vorgehen). Das Führen eines Schmerztagebuches ist sowohl in der Einstellungsphase als auch zur laufenden Therapiekontrolle hilfreich. 

Aufgrund einer gleichförmigen und langanhaltenden Wirkung sind die retardierten Darreichungsformen vorzuziehen. Die nichtretardierten Formen werden bei kurzfristiger Schmerzverschlimmerung (Schmerzspitzen) eingesetzt, meistens in Form von Spritzampullen.

Wenn die oralen Applikationsformen keine zufriedenstellende Schmerzlinderung bewirken oder die Nebenwirkungen unbeherrschbar werden, sollte der Therapeut frühzeitig auf andere Applikationsformen übergehen.

Einzelwirkstoffe sind im Allgemeinen Kombinationspräparaten vorzuziehen.

Therapie mit Opioiden

Opioide sollten bei fortschreitender Grunderkrankung, die eine Dosissteigerung bei der Analgetikagabe erfordert, bei chronischen Schmerzen und  vorübergehenden (starken) Schmerzen, die auf andere Analgetika nicht mehr ansprechen und bei Unverträglichkeit von Nichtopioidanalgetika (z.B. NSAR)denen eingesetzt werden (vgl. dazu auch das WHO Stufenschema!).

Die Behandlung mit Opioiden muss auf jeden Fall ein Arzt durchführen. Aus verschiedenen Daten, wie der Art der Erkrankung, dem Alter und Gewicht des Patienten sowie der empfundenen Schmerzstärke, ermittelt der behandelnde Mediziner die Art, die Dosis und die Darreichungsform des Medikaments. Auch die Einnahme und die Anwendung der Opioide werden vom Arzt begleitet. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Juckreiz, Übelkeit (Erbrechen) oder die sehr häufig vorkommende Verstopfung, werden durch zusätzliche Medikamente (Antihistaminika, Antiemetika, Laxantien) behandelt.

Die Suchtgefahr ist bei ordnungsgemäßer Anwendung und unter strenger ärztlicher Kontrolle gering. Die Mittel werden ja auch nur so hoch dosiert, bis der schmerzstillende Effekt eintritt und nicht bis zu euphorischen Zuständen.

Erfahrungsgemäß werden Opioide in Deutschland oft nur zurückhaltend verordnet. Ursachen sind eine (häufig übertriebene) Angst vor Suchtgefahren, aber auch der erhöhte Verwaltungsaufwand und die weit verbreitete Unsicherheit über die Rechtslage bei der Verschreibung von Opioiden. Die Verordnung von starken Opioiden unterliegt dem Betäubungsmittelgesetz (BTMG) und erfolgt über so genannte BTM-Rezepte.

Retardierte Darreichungsformen sind entsprechend den Grundregeln der Analgetikatherapie (s.o.) heutzutage guter Standard. Nichtretardierte Opioide bleiben, wie gesagt, normalerweise der Behandlung von Schmerzspitzen vorbehalten.

Eine Behandlung mit Opioden erfolgt in vielen Fällen lebenslang. Wichtig dabei sind eine genaue Schmerzanalyse, eine individuelle Dosisfindung (Wirkstoffmenge und Einnahmeintervall) und das Führen eines Schmerztagebuches (s.o.). Bei der Dosisfindung versucht man so viel Wirkstoff wie nötig, aber so wenig wie möglich einzusetzen. Opioide Schmerzmittel werden kontinuierlich nach einem bestimmten Schema verabreicht und nicht wie die nichtopioiden Schmerzmittel (NSAR, s.o.) bei Bedarf. Die Therapie ist also antizipatorisch, d.h. zu (stärkeren) Schmerzen soll es möglichst erst gar nicht kommen. Dadurch wird auch eine psychische Medikamentenabhängigkeit von vorneherein weitestgehend vermieden.

Eine Kombination von starken und schwachen Opioiden ist nicht sinnvoll, da beide um die Bindung an die Opiatrezeptoren konkurrieren. Schwache Opioide wirken dabei antagonistisch und heben so die Wirkung starker Opioide auf.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen) für Opioidanalgetika sind vor allem Unverträglichkeiten, mangelnde Kooperation des Patienten, die gleichzeitige Einnahme von Benzodiazepinen und eine Medikamentenmissbrauchsvorgeschichte des Patienten (Missbrauchsanamnese).

Besondere Darreichungsformen

Als anwendungsfreundlich gilt die Verabreichung von Fentanyl – einem starken Opioid – in Form eines Matrix-Pflasters, aus dem der Wirkstoff nach und nach freigesetzt wird. Dabei stehen mehrere Wirkstärken zur Verfügung, die auch miteinander kombiniert werden können. Die schmerzstillende Wirkung des Fentanyls ist bis zu 100 mal stärker als die des Morphins. Das Fentanylpflaster erreicht eine Wirkdauer von 72 Stunden, die systemische Wirkung setzt jedoch erst nach 6 bis 8 Stunden ein. Die Vorteile des Pflasters bestehen darin, dass das Pflaster unabhängig von der Aufnahmefähigkeit des Magen-Darm-Trakts, angewendet werden kann und nur alle drei Tage gewechselt werden muss. Auch bei Schluckstörungen ist ein Pflaster natürlich hilfreich. Außerdem gibt es Hinweise, dass Verstopfungen, die bei der Einnahme von Opioiden so häufig auftreten, eher seltener sind. 

Nichtmedikamentöse Therapie

Von den sensiblen Nerven der Haut gibt es Querverbindungen zu den vegetativen Nerven der inneren Organe, die kutiviszeralen Reflexbahnen . Dabei sind bestimmte sensible Hautareale (Headsche Zonen)  bestimmten inneren Organen zugeordnet. Die sensiblen Nerven dieser Hautareale münden auf gleicher Höhe ins Rückenmark wie die vegetativen Nerven der jeweils zugeordneten inneren Organe. Diese Querverbindungen sind beispielsweise dafür verantwortlich, daß warme Umschläge auf der Bauchhaut entspannend auf den Darm wirken. Die inneren Organe projizieren also über Nervenbahnen auf die Körperoberfläche (Headsche Zonen) und umgekehrt. Bei Schmerzen eines inneren Organs erzeugt die jeweilige Querverbindung daher auch eine Schmerzüberempfindlichkeit  in der zugeordneten Headschen Zone (z. B. Schmerzen im linken Arm bei Angina Pectoris (mangelnde Sauerstoffversorgung des Herzmuskels, Herzenge) oder Herzinfarkt).

Neben den verbindenden Reflexbahnen von den sensiblen Hautnerven zu den vegetativen Nerven der inneren Organe existieren auch Querverbindungen von Bindegewebe (BGW), Knochenhaut (Periost) und Skelettmuskulatur sowohl zu den inneren Organen als auch zu den Skelettmuskeln und ebenso von einem Organ zum anderen. Entsprechend gibt es neben den Headschen Zonen (Haut) noch BGW-Zonen (Bindegewebe der Subcutis), Knochhaut-Zonen und Muskel-Zonen.

Außerdem scheint es noch Nervenprojektionen zu geben durch die jedes Körperteil das gesamte Körperinnere widerzuspiegelt (z. B. Reflexzonen des Fußes und der Hand).

Massagetherapie

Durch bestimmte Massagetechniken (z. B. Reflexzonenmassage des Rumpfes, des Fußes, manuelle Segmenttherapie, Akupressur etc.) kann man über die Reflexbögen zugeordnete innere Organe und Muskeln beeinflussen. Die Durchblutung nimmt zu und die Muskeln entspannen sich (auch die glatten Muskulatur innerer Organe), und infolgedessen kommt es dann auch zur Schmerzlinderung. Bei vermehrter Durchblutung werden außerdem bei Gewebeschädigung freigesetzte Substanzen schneller abtransportiert, welche ansonsten die Schmerzrezeptoren der schmerzempfindlichen Nervenzellen reizen (nozizeptive Substanzen). Auch ätherische Öle (Pfefferminz, Rosmarin, Thymian und Waldkiefer) wirken  beim Einreiben durchblutungsfördernd und muskelentspannend und deshalb schmerzlindernd. Auch mit Manueller Lymphdrainage, beispielsweise nach Traumen (Verletzungen), nach Operationen, bei Rheumatischer Arthrose (RA)und bei Morbus Sudeck (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS, nach Verletzungen chronische Schmerzen, sympathische Reflexdystophie und Gelenkversteifung) lässt sich eine Schmerzlinderung bewirken.

Kälte- und Wärmetherapie

Wärme- und Kälteanwendungen können ebenfalls die inneren Organe beeinflussen. Man unterscheidet Wärmezufuhr (Wärmetherapie) und Wärmeentzug (Kryotherapie). Bei Verletzungen (Traumen) und akuten Entzündungen hilft eine Kältetherapie (Kryotherapie), bei chronischen Entzündungen, Entzündungen der Schleimhäute und Muskelverspannungen dagegen eine Wärmetherapie (Thermotherapie).

Wärme bewirkt eine Entspannung der glatten (innere Organe)und gestreiften (Skelett) Muskulatur und fördert die Durchblutung. Beides zusammen lindert den Schmerz (s.o.).

Kälte bewirkt eine Anspannung der Muskulatur, vermindert die Durchblutung (Blutstillung), später kommt es aber zu einer reaktiven Mehrduchblutung (Hyperämie), hemmt direkt (durch einen kühlenden und abschwellenden Effekt) Schmerzen und Entzündungen und senkt auch eventuell damit einhergehendes Fieber. Eine Kryotherapie erfolgt durch lokale Anwendung von Eis (ca. –20 °C) über 5 Min. bis max. 20 Min. (z. B. an den Gelenken); Ganzkörperkältetherapie in trockener Luft (ca. –180 °C) für die Dauer von 2 Min. unter Schutz der Akren (Körperteile die vom Rumpf abstehen wie z.B. Nase, Ohren, Finger und Zehen), beispielsweise bei Rheuma, oder als Eistauchbad (ca. 10 °C).

Elektrotherapie

Elektrischer Strom erregt direkt die beschriebenen Reflexbögen und führt so zu einer Durchblutungssteigerung und Muskelentspannung, so daß es zu einer Schmerzlinderung kommt. Zusätzlich werden infolge der Reizung der sensiblen Nerven die Schmerzrezeptoren unempfindlicher und es kommt zu einer Aktivierung des körpereigenen schmerzhemmenden Systems, also zu einer vermehrten  Ausschüttung von Endorphinen und Enkephalinen. Durch Elektrotherapie gelingt häufig eine Linderung oder Beseitigung von Schmerzen bei: HWS-Syndrom, BWS-Syndrom, LWS-Syndrom, Arthrosen, Sportverletzungen, Durchblutungsstörungen, Neuralgien, Myalgien, Narben- und Phantomschmerzen, Frakturschmerzen (Knochenbrüche) u.a.m. .

Ein Beispiel ist die Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS). Die Klebeelektrode wird im Schmerzgebiet selbst, den Headschen Zonen oder anderen Reflexzonen angebracht. Dann wird für 3 x 30 Min./Tag Gleichstrom in Form von niederfrequenten Impulsen zwischen 1 und 150 Hz gegeben. Die Stromstärke wird individuell so eingestellt, daß der Strom nicht schmerzhaft wird.

Akupunktur/Akupressur

Die Akupunktur ist ein Verfahren der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM). Sie geht von einer Lebensenergie aus, welche auf definierten Längsbahnen, den Körpermeridianen zirkuliert und alle Körperfunktionen beeinflusst. Krankheiten und auch Schmerzen beruhen auf einem gestörten Energiefluss, der durch Reizung der auf den Meridianen liegenden Akupunktur- und Akupressurpunkte (rund 400) wieder verbessert wird. Die Reizung kann durch Vibration (Akupunkt-Massage = APM), Druck (Akupressur) oder Nadelstiche erfolgen.

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Akupunktur-Chart mit Meridianen und Akupunkturpunkten. Akupunktur wird zur Behandlung vieler Krankheitszustände angewendet. Quelle: The Acupuncture Book, Dove Publishing

Zur Schmerzbehandlung (Analgesie) eignen sich sowohl Ganzkörper- als auch Ohrakupunktur. Beim Einsatz von Nadeln kann zusätzlich mit elektrischem Strom stimuliert werden (Elektroakupunktur).Alternativ können auch Lokalanästhetika in die Akupunkturpunkte injiziert werden.

Akupunktur und Akupressur sind wissenschaftlich umstritten, da das Vorhandensein irgendwelcher energetischen Meridiane nie nachgewiesen werden konnte und auch nach allen (bisher vorliegenden) physiologischen Erkenntnissen den meisten Wissenschaftlern abwegig erscheint. Allerdings könnte die Akupunktur auch noch auf ganz anderen Wirkungsmechanismen beruhen. Denkbar wäre etwa eine direkte Beeinflussung des endogenen schmerzhemmenden Systems.

Kritiker schreiben der Akupunktur jedenfalls nur einen Placeboeffekt zu. Sie verweisen auf kontrollierte Studien  (http://www.gerac.de/), die zeigten, daß sich die Behandlungsergebnisse einer Therapie von chronischen Kopfschmerzen oder einer Kniegelenkarthrose mit Akupunktur und mit einer Scheinakupunktur praktisch überhaupt nicht unterscheiden. Bei einer Scheinakupunktur werden die Akupunkturpunkte nach dem Zufallsprinzip (!) ausgewählt. Andererseits gibt es aber auch eine ernstzunehmende Untersuchung , die zwar ebenfalls eine starke Placebowirkung bestätigt, darüber hinaus aber auch noch einen weiteren Effekt entdeckte. Die Schmerzpatienten wurden  ohne ihr Wissen in drei Gruppen eingeteilt:

Die erste Gruppe erhielt eine echte Akupunkturbehandlung, die zweite Gruppe wurde mit Placebonadeln – sie wirken für den Patienten völlig echt, schieben sich jedoch beim Aufsetzen auf die Haut in ihren Griff zurück- behandelt und die dritte Gruppe erhielt ebenfalls eine Placebobehandlung, aber mit dem ausdrücklichen Hinweis, daß die Therapie nicht wirken werde. Bei allen Patienten wurde die Gehirn(stoffwechsel)aktivität mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie(PET) bestimmt.
 
Die echte Therapie und die Placebobehandlung der ersten und zweiten Gruppe aktivierten beide das Belohnungszentrum, eine Hirnregion, die normalerweise auch auf körpereigene Schmerzhemmstoffe (Endorphine und Enkephaline, s.o.) reagiert. Bei der dritten Gruppe mit der negativen Ansage passierte dagegen überhaupt nichts. All das spricht eindeutig für einen ausgeprägten Placeboeffekt. Zusätzlich wurde bei der ersten Gruppe, die eine echte Akupunkturbehandlung erhielt, aber noch eine erhöhte Aktivität in der Insula gemessen, einer Hirnregion in der Großhirnrinde mit noch unbekannter Funktion.   Die Frage nach einer echten Wirksamkeit der Akupunktur bleibt daher vorläufig offen.

Psychotherapie

Menschen, die unter psychischem und sozialem Druck stehen erleiden Stress. Über das limbische System (Triebe, Antrieb, Gefühle, primäres Gedächtnis, Tag- und Nachtrhythmus etc.) besteht eine Verbindung zum Hypothalamus (Schaltzentrale im Zwischenhirn). Dieser begleitet und unterstützt über die Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) mit Hilfe des vegetativen Nervensystems und der Hormone überlebenswichtige Programme, die über das sensorische und motorische Nervensystem gesteuert werden. Deshalb können Stress und psychische Störungen grundsätzlich zu vegetativen und hormonellen Funktionsstörungen führen. Sobald Gewebeschäden hinzukommen, handelt es sich um eine psychosomatische Krankheit.

Schmerzen gehen mit Ängsten und häufig auch mit Aggressionen einher. Insbesondere die Angst vor dem Wiederauftreten des Schmerzes (Schmerzangst) führt zum Vermeiden (vermeintlich) schmerzauslösender Bewegungen und damit letztlich zu einem ausgeprägten Vermeidungsverhalten („Ich muss mich schonen“). Das wiederum schwächt auf längere Sicht die Muskulatur. Da Ängste (und  Dauerstress) generell zu Muskelverspannungen führen, die wiederum schmerzauslösend sind, kommt es zu einem  Teufelskreis des Schmerzes. Die damit häufig einhergehenden Depressionen aus der Angst heraus, dem Schmerz hilflos ausgeliefert zu sein, verstärken und unterhalten ihrerseits die chronischen Schmerzen.

Mit einer Psychotherapie, die mindestens 6 Monate dauern sollte, wird versucht den Schmerz zu bewältigen. Diese Schmerzbewältigungstherapie ist eine Verhaltenstherapie, welche „falsch“ erlerntes Verhalten „löschen“ und durch „richtiges“ Verhalten ersetzen soll.

Dazu wird die Aufmerksamkeit des Patienten vom Schmerz weg auf andere, positive Inhalte und Aktivitäten gelenkt (Ablenkung): Man soll sich vom Schmerz nicht unterkriegen lassen, sondern ihm etwas entgegensetzten. Dabei geht es darum, die Aufmerksamkeit vom Schmerz weg auf andere Inhalte zu lenken. Die bei depressiven Zuständen eingeschränkte Wahrnehmung wird geübt durch Biofeedback (operante Konditionierung von entspannten Körperzuständen (ruhige Atmung) durch technische Sichtbarmachung des Entspannungsgrades über eine Hautwiderstandsmessung), Selbstwahrnehmungstraining, Auflösung von Schmerz- und Rückzugverhalten und durch eine bewusste Aktivitätskontrolle bei Überbeanspruchung (kein langes Arbeiten ohne Pausen und kein langes Durchhalten um jeden Preis)

Schmerzen treten häufig in Stress- und Belastungssituationen auf. Umgekehrt zeigt es sich, daß im entspannten Zustand die Schmerzen meistens nachlassen. Zur Schmerzlinderung dienen Entspannungsverfahren wie die progressive Muskelentspannung (durch bewusste An- und Entspannung bestimmter Muskelgruppen wird ein Zustand tiefer Entspannung des ganzen Körpers erreicht), das autogene Training: (Vorstellung von Ruhe, Glück, Freiheit und Harmonie; Einbeziehen beruhigender Sinneseindrücke) und die (Selbst)hypnose. (verringertes Schmerzempfinden durch (Auto)suggestion).

Expertenstandard der Schmerztherapie

Die DNQP = Deutsches Netzwerk für Qualitätssicherung in der Pflege hat zum Thema Schmerz eine Expertenstandardaussage getroffen und diese veröffentlicht Jeder Betroffene mit akuten oder (tumorbedingten) chronischen sowie zu erwartenden Schmerzen erhält ein angemessenes Schmerzmanagement, das dem Entstehen von Schmerzen vorbeugt, sie auf ein erträgliches Maß reduziert oder beseitigt.

Denn eine unzureichende Schmerzbehandlung kann für Patienten/Betroffene gravierende Folgen haben, etwa physische und psychische Beeinträchtigungen, Verzögerungen des Genesungsverlaufs oder Chronifizierung der Schmerzen. Durch eine rechtzeitig eingeleitete, systematische Schmerzeinschätzung, Schmerzbehandlung sowie Schulung und Beratung von Patienten/Betroffenen und ihren Angehörigen tragen Pflegefachkräfte maßgeblich dazu bei, Schmerzen und deren Auswirkungen zu kontrollieren oder am besten ganz  zu verhindern.

Expertenstandard Schmerz Übersicht

In der Präambel werden die wichtigsten Ziele des Expertenstandards beschrieben:

„Schmerzen beeinflussen das physische, psychische und soziale Befinden und somit die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Angehörigen. Darüber hinaus entstehen dem Gesundheitswesen durch schmerzbedingte Komplikationen und einer daraus oft erforderlichen Verweildauerverlängerung im Krankenhaus sowie durch die Chronifizierung von Schmerzen beträchtliche Kosten, die durch ein frühzeitiges Schmerzmanagement in den meisten Fällen erheblich verringert werden könnten. Der vorliegende Expertenstandard beschreibt den pflegerischen Beitrag zum Schmerzmanagement und hat zum Ziel, die Schmerzwahrnehmung der Pflegefachkräfte zu verbessern und so die Zeit zwischen dem Auftreten von Schmerzen und deren Linderung deutlich zu verkürzen. Er berücksichtigt alle Patienten mit akuten oder chronisch-tumorbedingten Schmerzen, schmerzbedingten Problemen oder zu erwartenden Schmerzen in allen Bereichen der pflegerischen Versorgung. Patienten/Betroffene mit chronisch nicht-tumorbedingtem Schmerz werden in diesem Standard explizit nicht als Zielgruppe angesprochen, da aufgrund der Unterschiede im Schmerzmanagement die Standardaussagen zu allgemein würden und keine konkrete Orientierung für die pflegerische Praxis bieten könnten.“

Quelle: http://www.dnqp.de/

Jens Christian Heuer

Bluthochdruck

Bluthochdruck, eine leider weitverbreitete Erkrankung

In Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an Bluthochdruck (Hypertonie). Nur bei 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta). In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuss, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann allein schon eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren; ansonsten ist eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Schlaganfall, Hirnblutungen und Blutgefässschäden, welche wiederum zu Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt und Nierenschädigungen führen.

Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefässsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gedrückten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und von dem Strömungswiderstand der Blutgefässe, d.h. der Elastizität und Weite der Blutgefässe, vor allem im Hochdrucksystem.

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Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Hezschlagvolumen aufbauen.

Durch den Herzschlag schwankt der Blutdruck regelmässig. Beim Zusammenziehen des Herzmuskels (Herzkontraktion), dem eigentlichen Pumpvorgang (Systole) ist er höher als bei der Entspannung des Herzmuskels (Diastole). Dadurch entsteht ein fühlbarer Puls und die beiden messbaren Blutdruckwerte. Die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl den diastolischen Blutdruck an. Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind noch Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90 und alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

Blutdruckregulation

Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Gehirn (Hirnstamm) sofort informiert, wenn der Blutdruck steigt oder fällt, um  dann direkt gegenzusteuern. Das geschieht kurz-, mittel- und langfristig:

Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus mit seinem Neurotransmitter Noradrenalin zu und die Aktivität des Parasympathikus mit seinem Neurotransmitter Acetylcholin ab. Dadurch verstärkt sich die Herztätigkeit und die peripheren (randständigen) Blutgefässe verengen sich, wodurch der Blutdruck wieder ansteigt. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles  genau umgekehrt.

Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleines in der Leber gebildetes Eiweiss) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefässwänden, das ACE (Angiotensin Converting Enzyme) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt ausserordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe, so dass diese sich verengen und der Blutdruck deutlich ansteigt. Ausserdem zerstört ACE im Blut herumschwimmende Kinine, kleine Eiweisskörper (Peptide), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefässe erweitern (Bradykinin, Substanz P). Das bewirkt eine zusätzliche Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen funktionieren in umgekehrter Richtung.

Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, dass die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen zunimmt. Die Natriumionen reichern sich ausserdem in den Blutgefässwänden an, so dass diese empfindlicher auf Noradrenalin reagieren, den Neurotransmitter  des Sympathikus. Folge: Der Blutdruck steigt. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, dass zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) hohen Blutdruck begünstigt, ist also durchaus berechtigt. Bei einem Blutdruckanstieg funktioniert auch dieser  langfristige Mechanismus in umgekehrter Rchtung.

Medikamente gegen Bluthochdruck

Die kurz-, mittel- und langfristigen Regelvorgänge für den Blutdruck bieten Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie des Bluthochdrucks:

Sympathikushemmer wirken direkt auf das Kreislaufzentrum im Gehirn, wo sie im vegetativen Nervensystem die Aktivität des Sympathikus verringern und so direkt den Blutdruck senken. Sie werden bevorzugt bei schwerem Bluthochdruck eingesetzt. Häufige Nebenwirkungen sind verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), Sedierung (lat. sedare = beruhigen), Mundtrockenheit und Potenzstörungen.
Beispiele für diese Medikamentengruppe sind: Clonidin (Catapresan (R)), Metyldopa (Presinol (R)), das zusätzlich noch die Noradrenalinsynthese stört (s.u.) und Dihydralazin (Nepresol (R)).

Entspeicherer/falsche Vorstufe Diese Medikamente führen zu einem Mangel an Noradrenalin in den Nervenendigungen (Synapsen) des Sympathikus, dessen Wirkung dadurch nachlässt. Die Blutgefässe erweitern sich und der Blutdruck sinkt. Guanethidin (Esimil (R)) und Reserpin (Briserin (R)) heben die Speicherfähigkeit der Bläschen (Vesikel) (innerhalb der Nervenendigungen) auf, in denen der Neurotransmitter Noradrenalin vor seiner Ausschüttung gespeichert wird, währenddessen Methyldopa (Presinol (R) , s.o.) als falsche Vorstufe die Noradrenalinsynthese in den Nervenendigungen stört, indem ein falscher Neurotransmitter gebildet wird.

Alphablocker bewirken eine Erweiterung der peripheren (randständigen) Blutgefässe, indem sie Alpha-Rezeptoren für Noradrenalin, den Neurotransmitter des Sympathikus auf den Muskelzellen in der Gefässwand blockieren. Der Sympathikus verliert dadurch seinen Einfluss auf die (glatte) Muskulatur der peripheren Blutgefäße, welche dadurch erschlafft. Wiederum erweitern sich die Blutgefässe, so dass der Blutdruck sinkt. Allerdings setzt über den Sympathikus, das Kreislaufzentrum (im Stammhirn) und den Renin-Angiotensin-Mechanismus (s.o.) eine Gegenregulation ein und hebt die anfangs erfolgte Blutdrucksenkung zumindest teilweise wieder auf. Abhilfe ist durch zusätzliche Gabe von Betablockern (Beruhigung des Herzens, Hemmung der Reninfreisetzung) und Diuretika möglich (s.u.). Bekannte Alphablocker sind Doxazosin (Cardular(R)), Prazosin (Minipress(R)) und Urapidil (Ebrantil(R)). Letzteres ist zusätzlich auch noch ein direkter Sympathikushemmer (s.o.).

Betablocker blockieren die Beta-Rezeptoren für Noradrenalin. Man unterscheidet Beta-1-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzen (Zunahme der Herzkraft und Herzfrequenz) und in der Niere (erhöhte Reninbildung) vorkommen und Beta-2-Rezeptoren, die in der Lunge (Erweiterung der Bronchien), in der Leber (vermehrter Abbau von Glykogen zu Glukose, einem Energielieferanten), in den Fettzellen (Mobilisierung der Fette als Energiereserve) und in den kleinen arteriellen Blutgefässen (Erweiterung, bessere Durchblutung der Organe und Muskeln) zu finden sind. Eine Blockade der Beta-1-Rezeptoren bremst das Herz, vermindert die Menge des in der Niere gebildeten Renins (Abschwächung des Renin-Angitensin-Mechanismus) und senkt so den Blutdruck. Die Beta-2-Blockade erschwert allerdings die Atmung, da die Bronchien dadurch enger werden (Vorsicht bei Patienten mit spastischer Bronchitis oder Asthma !). Angestebt wird deshalb eine möglichst selektive Beta-1-Blockade. Dies gelingt recht gut erreicht mit Atenolol (Tenormin(R)), Bisoprolol (Concor(R)) und Metoprolol (Beloc(R)). Nichtselektive Betablocker sind dagegen Propranolol (Dociton(R)), Sotalol (Sotalex(R)) und Carvedilol (Dilatrend(R)), welches nicht nur Beta-Rezeptoren blockiert, sondern auch die Alpha-Rezeptoren an den peripheren Blutgefässen (s.o.). Celiprolol (Selectol(R)) blockiert Beta-1 und aktiviert gleichzeitig die blutgefäßerweiternden Beta-2-Rezeptoren.

Häufige Nebenwirkungen der Betablocker sind Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit als Ausdruck einer überschiessenden Blutdrucksenkung. Weiterhin können Magen-Darm-Probeme und Potenzstörungen auftreten.

ACE – Hemmer blockieren das Enzym ACE und damit die Bildung des stark gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Die verringerte Bildung von Angiotensin II führt auch zu einer geringeren Aldosteronausschüttung durch die Nebennierenrinden, wodurch weniger Flüssigkeit von den Nieren zurückgehalten wird. Die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen sinkt. Die vermehrte Ausscheidung von gelöstem Kochsalz lässt die Natriumionenkonzentration in den Blutgefässwänden absinken, wodurch deren Reaktionsbereitschaft gegenüber dem gefässverengend wirkenden Sympathikus abnimmt (s.o.). All das zusammen senkt den Blutdruck deutlich. Da das Enzym ACE normalerweise die blutgefässerweiternden Kinine (s.o.) abbaut, nehmen durch die ACE-Blockade diese Peptide  (Bradykinin, Substanz P) im Blut zu. Das unterstützt einerseits die angestrebte blutdrucksenkende Wirkung, andererseits reizen diese Substanzen aber leider auch die Bronchien (starker Husten!). Diese sehr häufige Nebenwirkung der ACE-Hemmer betrifft bis zu 30% der Patienten.

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ACE-Hemmer dürfen nicht mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) kombiniert werden, da es sonst zu einer übermässigen Anreicherung von Kaliumionen im Blut kommt. Es besteht dann die Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrythmusstörungen und sogar Herzstillstand! Im Gegensatz zu den Betablockern sind die ACE-Hemmer stoffwechselneutral, d.h. sie haben keinen Einfluss auf den Fett- und Glukosestoffwechsel.Das ist insbesondere für Diabetiker von grosser Bedeutung. Die bekanntesten ACE-Hemmer sind Captopril (Lopirin(R)), Enalapril (Xanef(R)), Lisinopril (Acerbon(R)) und Ramipril (Delix(R)) .

AT-II-Blocker (Angiotensinantagonisten) verdrängen Angiotensin II von seiner Rezeptorbindungsstelle und heben so alle Wirkungen des Angiotensin II (s.o.) mehr oder weniger auf. Der Blutdruck sinkt. Da  ACE nicht gehemmt wird, tauchen auch  die Kinine nicht vermehrt im Blut auf, so dass der für ACE-Hemmer so typische Husten ausbleibt (s.o.). Auch die AT-II-Blocker dürfen auf gar keinen Fall mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) zusammen eingenommen werden. Bekannte AT-II-Blocker sind Candesartan (Blopress(R)), Losartan (Lorzaar(R)) und Valsartan (Diovan(R), Provas(R)).

Renin Inhibitoren blockieren direkt das Enzym Renin und verhindern so die Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I und damit auch den letzten Schritt zum gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Das ACE wird nicht gehemmt, so dass wie bei den AT-II-Blockern nicht mit einem durch vermehrte Kinine ausgelösten Husten zu rechnen ist. Der erste zugelassene Renin-Inhibitor ist das Aliskiren (Rasilez(R)).

Calciumantagonisten erweitern direkt die Blutgefässe, indem sie die glatte Gefässmuskulatur erschlaffen lassen, so dass der Blutdruck sinkt. Das erreichen sie, indem sie den langsamen Calciumioneneinstrom in die Muskelzellen blockieren. Die glatten Muskeln können sich dann bei Erregung nicht mehr zusammenziehen. Gleichzeitig erschweren Calciumantagonisten die elektrische Erregung der Muskulatur, die den Calciumeinstrom und damit das Zusammenziehen der Muskeln ermöglicht. Man unterscheidet selektive Calciumantagonisten wie Nifedipin (Adalat(R)), Nitrendipin (Bayotensin(R)) und Amlodipin (Norvasc(R)) von nichtselektiven Calciumantagonisten, die nicht nur auf die Gefässmuskeln sondern auch auf die Herzmuskeln wirken wie z.B. Verapamil (Isoptin(R)) und Diltiazem (Dilzem(R)). Nichtselektive Calciumantagonisten dürfen nicht bei Herzschwäche (Herzinsuffizienz) angewendet werden.
Calciumantagonisten verursachen häufig eine plötzliche, aber vorrübergehende Hautrötung (Flush) und auch Kopfschmerzen durch die Weitstellung der (arteriellen) Blutgefäße.

Nitrate werden in der Blutgefässwand enzymatisch abgebaut, wobei es zur  Freisetzung des Signalstoffes NO (Stickstoffmonoxid) kommt. NO gelangt in die Gefässmuskulatur und aktiviert dort eine enzymatische Reaktionskette, die im Endeffekt zu einer Abnahme der Calciumionenkonzentration führt, wodurch die Gefässmuskeln erschlaffen. Die weitgestellten arteriellen Blutgefässe lassen den Blutdruck absinken. Auch die Venen erweitern sich und können so mehr Blut aufnehmen. Dadurch wird das Herz entlastet, ebenso natürlich auch durch den gesunkenen Blutdruck. Wichtige Nitrate sind das Nitroglycerin (Nitrolingual(R)), das allerdings schnell in der Leber abgebaut wird und deshalb als Spray oder Zerbeisskapsel dargereicht werden muss, das Isosorbiddinitrat (Isoket(R)), dann das Isosorbidmononitrat (Conpin(R)) und schliesslich das Molsidomin (Corvaton (R)). Nitrate werden vorwiegend bei Vorliegen einer Angina Pectoris (Brustenge) eingesetzt, wenn ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im Herzmuskel besteht. Eine  Entlastung des Herzens hilft da natürlich weiter.

Weitere direkt gefäßwirksame Blutdrucksenker sind Minoxidil (Lonolox(R)), es öffnet die Kaliumkanäle, woraufhin die Kaliumionen die Muskelzellen verlassen und die Gefässe erschlaffen; Dihydralazin (Nepresol(R)), es hemmt vermittelt durch den Signalstoff IP3 (Inositoltriphosphat), die Freisetzung der langsamen Calciumionen (s.o.) aus dem ER (Endoplasmatisches Retikulum, ein membranumhülltes Röhrennetz innerhalb der Muskelzellen), so dass die Gefässwände ihre Spannung verlieren und Cicletanin (Justar(R) ), es steigert die in den Blutgefässwänden ablaufende Bildung von Prostacyclin, einem Peptid das gefässerweiternd wirkt.

Diuretika wirken auf die Nieren und sorgen dafür, dass vermehrt Natrium – und Chloridionen (Kochsalz), zusammen mit ihrem Lösungswasser ausgeschieden werden. Die vom Herzen zu pumpende Flüssigkeitsmenge wird geringer, so dass der Druck im Blutkreislauf sinkt. Wichtiger aber ist, dass durch die vermehrte Kochsalzausscheidung die  Konzentration der Natriumionen in der glatten Muskulatur der Blutgefässe zurückgeht. Die Muskelzellen werden dadurch weniger empfindlich gegen den Neurotransmitter Noradrenalin, und der Blutdruck sinkt aufgrund der verminderten Sympathikuswirkung (s.o.).

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Nephrone, die Grundbausteine der Niere Quelle:Wikipedia

Die Diuretika können nach ihren Wirkorten an den verschiedenen Abschnitten der Harnkanälchen (Nephrone) eingeteilt werden:

Thiazide wirken am oberen Teil des aufsteigenden Schenkels und hemmen dort den aktiven Natriumionen- und Chloridionentransport. Kaliumionen werden ebenfalls vermehrt ausgeschieden. Bekannte Thiazide sind Hydrochlorothiazid (Esidrix(R)) und Xipamid (Aquaphor(R)).

Schleifendiuretika wirken am unteren Teil des aufsteigenden Schenkels, kurz nach der Henle Schleife und blockieren dort den aktiven Natriumionen- , Kaliumionen- und Chloridionentransport; auch Calciumionen werden vermehrt ausgeschieden. Die Wirkung der Schleifendiuretika ist kurz aber intensiv, allerdings bei relativ hohen Kaliumverlusten. Furosemid (Lasix(R)) und Torasemid (Unat(R)) sind die wichtigsten Vertreter dieser Medikamentengruppe.

Kaliumsparende Diuretika wirken in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen und sind oft Gegenspieler (Antagonisten) des Aldosterons. Sie verdrängen das Aldosteron von seinem Rezeptor im Zellinneren, so dass das Aldosteron (gekoppelt an seinen Rezeptor) nicht mehr in den Zellkern eindringen kann, um dort die Produktion von Signaleiweissen, den AIP’s (Aldosteron Induzierte Proteine) auszulösen. Die AIP’s sind nichts anderes als die schon oben erwähnten Natrium-Kalium-Ionenpumpen. Kaliumsparende Diuretika erhöhen somit also die Ausscheidung der Natriumionen, weil es weniger  AIP’s gibt. Kaliumionen werden dagegen zurückgehalten. Die harntreibende Wirkung ist, verglichen mit den anderen Diuretika, sehr schwach. Am bekanntesten ist Spironolacton (Aldactone(R)). Häufig werden Kaliumsparende Diuretika mit anderen Diuretika kombiniert. Man hat dann eine ausreichende Wirkung und trotzdem keine Kaliumverluste, so bei Spironolacton mit Hydrochlorothiazid (Spironothiazid(R)) oder Spironolacton mit Furosemid (Spiro comp(R)). Es gibt auch Kaliumsparende Diuretika, die keine Aldosteronantagonisten sind. Sie wirken ebenfalls in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen. Allerdings blockieren sie dort Natriumkanäle und hemmen so den Natriumionen-Wasserstoffionen-Austausch. Dadurch wird wiederum die Kaliumionenausscheidung vermindert. Auch diese Kaliumsparenden Diuretika werden meistens mit anderen Diuretika kombiniert, z.B. Amilorid mit Hydrochlorothiazid (Diursan(R)) und Triamteren mit Hydrochlorothiazid (Dytide H(R)).

Das ungefähre Vorgehen bei einer medikamentösen Bluthochdrucktherapie soll nun zum Schluss noch kurz erklärt werden:

Monotherapie
Bei der Monotherapie mit nur einem Medikament muss unter Umständen mehrmals gewechselt werden, bis eines gefunden ist, auf welches der Patient gut anspricht und bei dem keine zu grossen Nebenwirkungen auftreten. Für die Monotherapie eigenen sich Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, AT-II-Blocker und Renin- Inhibitoren. Tritt innerhalb von 1-3 Monaten kein Therapieerfolg ein sollte zu einer Zweifachkombination übergegangen werden.

Zweifachkombination
Die Zweifachkombination ist einer Monotherapie überlegen, da sich die Wirkungen der verschiedenen Mittel oft potenzieren und verringert die Nebenwirkungen, weil die Einzelmedikamente geringer dosiert werden können. Daher geht man in der modernen Therapie des Bluthochdrucks dazu über, eher früher als später Medikamentenkombinationen von zwei oder sogar drei Medikamenten zu verordnen.
Typische Zweifachkombinationen sind:
Diuretikum und Betablocker oder Calciumantagonist oder ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker oder Renin-Inhibitor, Calciumantagonist und Betablocker oder ACE-Hemmer.
Reicht auch dies nicht aus, wird auf eine Dreierkombination umgestiegen.

Dreifachkombination
Hier sind typisch:
Diuretikum und Betablocker und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff,
Diuretikum und ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker bzw. Renin-Inhibitor und Calciumantagonist,
Diuretikum und Sympatholytikum und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff.

Ultima ratio
Schlägt all das nicht an, kombiniert man ein stark wirksames Diuretikum mit dem direkt gefässerweiternden Minoxidil und einem Alphablocker. Diese Kombination ist praktisch immer wirksam, wird aber leider oft schlecht vertragen.

Jens Christian Heuer

Arteriosklerose

Arteriosklerose – Die Krankheit

Die Arteriosklerose (Arterienverkalkung) ist eine Erkrankung der arteriellen Blutgefässe bei der es durch Ablagerungen zu einer Verengung des Gefässdurchmessers und zu Verhärtungen der Gefässwände kommt. Der Blutfluss wird so gestört, und durch die mangelnde Elastizität der Blutgefässe entwickelt sich ein Bluthochdruck. Bei Fortschreiten der Erkrankung, die meist über längere Zeit unerkannt bleibt, treten Durchblutungsstörungen auf, später kommt es auch zu Gefässverschlüssen. Je nach wo das passiert, erleidet der Betroffene entweder einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, oder es entwickelt sich eine Niereninsuffizienz (Nierenschwäche). Arteriosklerose begünstigt also Krankheiten, die vor allem in den entwickelten Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen zählen. Über 50% der Bevölkerung sterben an derartigen ateriosklerotisch bedingten Erkrankungen.

Die Blutgefässwand reguliert aktiv den Blutfluss und besteht aus drei verschiedenen Schichten:

Die innere Beschichtung der Blutgefässe, die Intima wird von einer einfachen Lage flacher Zellen, den Endothelzellen gebildet und sorgt für einen reibungsfreien Blutfluss. Eine dünne Biomembran aus einer Lipiddoppelschicht mit mosaikartig eingelagerten Eiweissen (Proteinen) trennt die Intima von der Media, eine Schicht aus glatten Muskelfasern. 

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Blutgefäss im Querschnitt.  Quelle: DAZ 05.01.2006

 Zieht sich die Muskeln zusammen, so verengt sich das Blutgefäss, wodurch der  Blutdruck steigt und umgekehrt. Auf diese Weise kann der Blutfluss durch das vegetative Nervensystem unwillkürlich reguliert werden. Die äusserste Schicht, die Adventitia besteht aus lockerem Bindegewebe und verankert das Blutgefäss im umliegenden Gewebe.  Bei den feinsten Blutgefässen, den Kapillaren fehlen Media und Adventitia, so dass ein besonders intensiver Stoffaustausch mit der Umgebung stattfinden kann.

Arteriosklerose – Entstehung I

Voraussetzung für die Entwicklung einer Arteriosklerose ist eine Schädigung der Endothelzellschicht der Intima. Das Endothel ist nicht einfach nur die innere Beschichtung der Blutgefässe, sondern übernimmt auch wichtige Funktionen:

Es ist für den Transport von Sauerstoff, Nährstoffen und Botenstoffen aus dem Blut ins Gewebe zuständig und auch an der Blutdruckregelung beteiligt. Steigt ber Blutdruck, so setzt das Endothel gasförmiges, hochreaktives Stickstoffmonoxid (NO) frei. Das führt zur Blutdrucksenkung, denn innerhalb der Zellen der glatten Muskulatur der Media bindet NO an ein Enzym, was wiederum eine enzymatische Reaktionskette in Gang setzt, an deren Ende, die eine verminderte Freisetzung von Calciumionen aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER, ein Netzwerk von Hohlräumen aus Biomembranen mit zahlreichen Enzymen und Transportproteinen) innerhalb der Muskelzelle steht. Ohne freie Calciumionen aber auch keine Muskelkontraktion. Die glatte Gefässmuskulatur der Media erschlafft, die Blutgefässe erweitern sich, und der Blutdruck sinkt. Das Ganze funktioniert selbstverständlich auch umgekehrt.

Das intakte Endothel verhindert weiterhin ein Anhaften (Adhäsion) von weissen Blutkörperchen (Leukozyten) und Proteinen und sondert blutgerinnungshemmende Stoffe ab, so dass sich keine unerwünschten Blutgerinsel bilden können.

Infolge einer Schädigung der Endothelzellschicht kommt es zu leicht zu einer Arteriosklerose: Die Endothelzellen bilden nur noch wenig NO und verengen sich, so dass der Blutdruck steigt. Noch wichtiger für die Entwicklung einer Arteriosklerose aber ist: Die Endothelzellen wirken nicht mehr antiadhäsiv, sondern bilden sogar Adhäsivmoleküle aus, die ein Anheften und Eindringen weisser Blutkörperchen (Monozyten und T-Lymphozyten), aber auch von Lipoproteinen (LDL) ermöglichen!  

Ein kurzes Zwischenspiel: Der Fettstoffwechsel

Lipoproteine (fetthaltige Eiweisse) spielen eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel. Sie sind annähernd kugelförmig und enthalten lipophile Cholesterinester und Trigyceride (Fette, Verbindung eines mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren), umgeben von einer Hülle aus Phospholipiden, Cholesterin und Proteinen.  Es gibt mehrere Sorten; die sich in Zusammensetzung und Dichte voneinander unterscheiden: Chylomikronen (mit der geringsten Dichte aller Lipoproteine) und VLDL (Very Low Density Lipoproteine, sehr geringe Dichte), beide sehr  triglyceridreich; sowie HDL (High Density Lipoproteine, hohe Dichte) und LDL (Low Density Proteine, geringe Dichte), beide cholesterinreich, aber mit unterschiedlichen Proteinen.

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Aufbau eines Lipoproteins (LDL). Quelle: http://www.biomedicale.univ-paris5.fr/

Trigyceride aus der Nahrung werden im Dünndarm mit Hilfe der Gallensäuren emulgiert, enzymatisch gespalten und über die Zellen der Darmwand (Enterozyten) aufgenommen. Dann werden sie, wiederum enzymatisch, neu zusammengesetzt.  Cholesterin wird über ein spezielles Transportsystem aufgenommen und enzymatisch verestert. Danach werden Triglyceride und Cholesterinester zusammen mit Phospholipiden, Proteinen und freiem Cholesterin in Chylomikronen verpackt und in die Blutbahn abgegeben. Auf den Endothelzellen der Intima sind Lipoproteinlipasen (LPL) verankert, Enzyme, die aus den in der Blutbahn herumschwimmenden Chylomikronen Fettsäuren freisetzen, die dann mit Hilfe spezieller Transportproteine (FABP=Fetty Acid Binding Proteine) ins Zellinnere und dann weiter in die zu versorgenden Gewebe gelangen. Dort werden die Fettsäuren verstoffwechselt, um Energie zu liefern, oder um als Grundbaustein für Biomembranen oder Botenstoffe zu dienen. Die nach dem Verlust der Trigyceride nun relativ cholesterinreichen Überbleibsel (Remnants) der Chylomikronen werden von der Leber aufgenommen, um dort ihr Cholesterin abzugeben. Zusammen mit dem von der Leber selbst produzierten Cholesterin wird VLDL aufgebaut und an die Blutbahn abgegeben. Die LPL auf den Endothelzellen der Blutgefässe spaltet aus den Trigyceriden der VLDL wiederum freie Fettsäuren ab, wodurch über eine Zwischenstufe cholesterinreiches LDL entsteht, welches über spezielle Rezeptoren von den Endothelzellen aufgenommen werden kann. LDL wird abgebaut und das Cholesterin von dem umliegenden Gewebe aufgenommen. Dort dient es als Baustoff für Biomembranen und Steroidhormone (Sexualhormone, körpereigenes Cortison usw.). Überschüssiges Cholesterin wird in Form von HDL an die Blutbahn abgegeben und zum grossen Teil in die Leber zurücktransportiert. Da auf diese Weise Cholesterin aus dem Blut entfernt wird, gilt das HDL im Gegensatz zu LDL als das „gute Cholesterin“. In den Leberzellen (Hepatozyten) wird das HDL unter Abgabe von Cholesterin enzymatisch zerlegt. Der nicht in die Leber transportierte Rest wird vom HDL direkt auf LDL oder im Austausch gegen Triglyceride auf VLDL übertragen.

Arteriosklerose – Entstehung II

Die unter die Intima in die Media vorgedrungenen Monozyten wandeln sich zu Makrophagen (Fresszellen), die über den sogenannten Scavenger-Rezeptor ungebremst das reichlich vorhandene LDL aufnehmen und dabei zu fettüberladenen Schaumzellen degenerieren. Die Fette in den LDL werden mit der Zeit ranzig und locken weitere Monozyten an. 

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Entstehung der Arteriosklerose (Erläuterungen im Text). Quelle: DAZ 05.01.2006

Makrophagen und T-Lymphozyten setzen entzündungsfördernde Botenstoffe (Zytokine, Tumornekrosefaktor) frei, die eine vermehrte Bildung von Adhäsionsmolekülen auslösen.Dadurch dringen noch mehr weisse Blutkörperchen und Lipoproteine (LDL) ein. Eine Entzündung im kleinen Massstab kommt in Gang. Im Laufe der Zeit entwickelt sich ein Atherom,  eine Verdickung der Blutgefässwand. Im Inneren des Atheroms befinden sich die mit LDL überladenen Schaumzellen und auch zahlreiche Muskelzellen der Media, welche nach und nach absterben (nekrotischer Kern). Die Nachbarzellen des Atheroms erzeugen Kollagen, das ein schützendes Bindegewebe zum Blutgefäss hin bildet und so den entzündlichen Prozess vom Blut vorerst trennt. Doch die Makrophagen setzen eiweissspaltende Enzyme frei, so dass sich das schützende Bindegewebe, die Plaque, durch die fortlaufende Entzündung allmälich auflöst. Schliesslich reisst die Schutzschicht, und es kommt zum direkten Kontakt zwischen Blut und dem nekrotischen Kern des Atheroms.

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Stadien der arteriosklerotischen Gefässveränderung. Quelle: DAZ 05.01.2006

Augenblicklich wird eine Blutgerinnungsreaktion in Gang gesetzt, und es bildet sich ein Blutpropf (Thrombus), der zu einem akuten Gefässverschluss führen kann. Dann kommt es zu starken Durchblutungsstörungen und oft stirbt das Gewebe ab, weil es durch das nun verstopfte Blutgefäss nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird. Es drohen Herzinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen und ein Absterben ganzer Gliedmassen.

Arteriosklerose – Die wahren Ursachen

Am Anfang des arteriosklerotischen Krankheitsprozesses steht also eine Schädigung der Endothelzellen (Intima)der arteriellen Blutgefässe. Doch wie kommt es zu dieser Schädigung? Eine bis heute weitgehend akzeptierte Erklärung gibt die Verletzungshypothese (Response to Injury). Danach sind mechanische Belastungen der Blutgefässe für die Schädigung der Endothelzellen verantwortlich. Das erscheint besonders plausibel für die in andauernder Bewegung befindlichen Herzkranzgefässe und schon hat man eine Erklärung dafür, warum so viele Menschen einen Herzinfarkt bekommen. Doch wenn die Verletzungshypothese zutrifft; warum gibt es dann kaum Infarkte der mechanisch stark belasteten Fusssohlenarterien, und warum haben Diabetiker (Zuckerkranke) oft in (beinahe) allen Blutgefässen eine Arteriosklerose, unabhängig vom Grad der mechanischen Belastung?

Ein Wissenschaftlerteam um Prof. Krieglstein vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Marburg fand in den letzten Jahren eindeutige Beweise für ihren alternativen Erklärungsansatz, die sogenannte Marburger Hypothese. Ausgangspunkt ist der Befund, dass in den Bereichen, wo es später zur Arteriosklerose kommt, die Endothelzellen der Intima eine besonders hohe Teilungsrate aufweisen, sich also sehr häufig teilen. Das wiederum deutet auf eine verstärkte Apoptose der Endothelzellen hin. Die Apoptose ist ein programmierter Zelltod, der es dem Körper ermöglicht alte Zellen abzubauen und durch neue zu ersetzen, ohne das es dabei zu einer Entzündungsreaktion kommt, denn die Membranen der absterbenden Zellen bleiben bis zum Schluss intakt.  Entzündungsfördernde Stoffe werden somit nicht freigesetzt.

Ein Schlüsselprotein, das BAD (Bcl-2-antagonist of cell death) entscheidet darüber, ob eine Zelle weiterlebt oder stirbt. Wird BAD durch ein bestimmtes Enzym, eine Kinase, mit einem Phosphorsäurebaustein gekoppelt (phosphoryliert), dann überlebt die Zelle. Spaltet hingegen ein anderes Enzym, die Proteinphosphatase 2 C (PP2C) den Phosphorsäurerbaustein wieder ab, so löst das eine Apoptose der Zelle aus.

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Regulation der Apoptose über das BAD-Protein. Quelle: DAZ 05.01.2006

Die Wissenschaftler aus Marburg stellten nun bei Experimenten mit Endothelzellkulturen fest, dass in Gegenwart von ungesättigten Fettsäuren, welche durch LPL aus Lipoproteinen freigesetzt wurden, die Aktivität der PP2C enorm (um das 12-fache!) ansteigt und dementsprechend auch die Apoptose!

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Die Lipoproteine  VLDL und LDL enthalten viele ungesättigte Fettsäuren. Daher kommt es zur verstärkten Apoptose unter den Endothelzellen, wenn diese Lipoproteine durch Lipoproteinlipasen gespalten werden. HDL enthält dagegen nur wenige ungesättigte Fettsäuren. Quelle: DAZ 05.01.2006

Mit anderen Worten: Ungesättigte Fettsäuren, die ausschliesslich aus der Nahrung stammen, weil der Körper sie nicht selbst herstellen kann, bewirken eine gesteigerte Agoptose und damit auch die für eine Arteriosklerose entscheidende Schädigung des Blutgefässendothels.  Die ungesättigten Fettsäuren werden wiederum durch die Lipoproteinlipasen (LPL) aus VLDL, LDL und aus Chylomikronen freigesetzt. HDL enthält hauptsächlich Cholesterin, aber kaum Triglyceride. Deshalb liefert HDL unter Einwirkung der endothelialen LPL auch nur wenige ungesättigte (freie) Fettsäuren. Cholesterin ist also nicht der direkte Auslöser der Arteriosklerose, spielt aber trotzdem indirekt eine entscheidende Rolle,  denn ohne Cholesterin auch kein LDL!

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Ungesättigte Fettsäuren: cis – Fettsäuren (links, hier die Ölsäure aus dem Olivenöl) senken LDL, erhöhen HDL und senken auf diese Weise die Blutfette. Sie gelten daher als wichtiger Bestandteil einer gesunden Ernährung. Allerdings lösen sie im Übermass auch eine Apoptose des Blutgefässendothels aus (siehe Text) und sind so mitentscheidend für die Entwicklung einer Arteriosklerose. Dafür ist eine Mindestkettenlänge von 15 Kohlenstoffatomen erforderlich. trans – Fettsäuren (rechts, hier die Elaidinsäure) kommen in gehärtetem Pflanzenfett und Butter vor. Da sie LDL erhöhen und HDL senken und somit erhöhte Blutfettwerte begünstigen, gelten sie gemeinhin als ungesund. Quelle: Wikipedia

Die Marburger Hypothese erklärt im Gegensatz zur Verletzungshypothese  die bei Diabetikern weitverbreitete Arteriosklerose der grossen und kleinen Blutgefässe (Makro- und Mikroangiopathien). Aufgrund eines Insulinmangels oder einer zu geringen Wirkung des Insulins (Insulinresistenz) können die Körperzellen der Diabetiker, den Blutzucker Glucose nicht ausreichend aufnehmen und als Energiequelle nutzen. Ersatzweise wird der Energiebedarf durch Fettsäuren gedeckt. Das erfordert übermässig viel LDL, aus dem die LPL dann freie Fettsäuren  herauslöst, darunter natürlich auch viele ungesättigte Fettsäuren, welche wiederum eine Apoptose im Epithel auslösen und damit auch den arteriosklerotischen Krankheitsprozess!

Auch die Tatsache, dass es mehr Herzinfarkte als Scghlaganfälle gibt lässt sich nun verstehen. Während der Herzmuskel rund 70% seiner Energie aus Fettsäuren gewinnt, verwendet das Gehirn hauptsächlich Glucose.

Arteriosklerose – Vorbeugung und Behandlung

Am allerwichtigsten sind vorbeugende Massnahmen (Prävention). Dazu zählt vor allem eine gesunde, nicht zu cholesterinreiche Ernährung mit reichlich Gemüse, Obst, Vollkornprodukten und wenig Fleisch, ausgenommen Fisch (mediterane Kost). Ballaststoffe und vor allem Haferbrei binden Cholesterin und vermindern so dessen Aufnahme mit der Nahrung. Wichtig ist auch genug Bewegung, weil durch den dann höheren Energieberbrauch auch nur wenig überschüssige Fette anfallen.

 

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Ernährungspyramide Quelle: Wikipedia

Ist der Cholesterinspiegel aber trotzdem immer noch zu hoch, schwimmt also immer noch zuviel LDL in der Blutbahn, bleibt nur eine Behandlung mit cholesterinsenkenden Medikamenten, welche in die Hände eines Arztes gehört. 

Jens Christian Heuer

Quellen: Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ) vom 05.01.2006, Seite 37-49, Taschenatlas der Pharmakologie von Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, und Lutz Hein (Neuauflage 2008), Wikipedia.

Migräne

Migräne – Symptome und Auslöser

Die Migräne ist ein anfallsartig auftretender, pulsierender, meist halbseitiger Kopfschmerz unter dem 10 – 15% aller Menschen regelmässig leiden. Fast immer kommt es auch zu Schwindel, Erbrechen und zu einer grossen Empfindlichkeit gegenüber Sinneseindrücken, wie hellem Licht oder lauten Geräuschen. Die Migräne kündigt sich über Stunden bis Tage vorher an:  Nervosität, auffällige Stimmungsschwankungen, Konzentrationsprobleme, grosse Müdigkeit, bei anderen aber auch durch Überaktivität.

Auslöser der Migräne können bestimmte Situationen, Substanzen und sehr starke Sinneseindrücke sein, beispielsweise Stress, Schlafmangel, Wetterwechsel, Muskelverspannungen (im Nacken), Alkohol, Kaffee, Medikamente, Süssigkeiten, helles Blitzlicht und zu langes Arbeiten am Computerbildschirm. Eine genetische Disposition ist wahrscheinlich.

Die Kenntnis der Migräneauslöser bietet einen Ansatz für vorbeugende Massnahmen gegen Migräneanfälle. Gesunde Ernährung, ein regelmässiger Tagesablauf, eine ausreichend lange Nachtruhe, Entspannungsübungen gegen Stress (z.B. Yoga, autogenes Training, progressive Muskelentspannung), leichter Ausdauersport und häufiger Aufenthalt im Freien können hilfreich sein.

Exkurs: Die Progressive Muskelentspannung (PMR = Progressive Muskelrelaxation) nach Jacobson ist eine Verhaltenstherapie und bei Migräne besonders geeignet. Bei diesem Verfahren soll durch die willentliche und bewusste An- und Entspannung bestimmter Muskelgruppen ein Zustand tiefer Entspannung des ganzen Körpers erreicht werden. Die einzelnen Muskelpartien werden in einer bestimmten Reihenfolge zunächst angespannt, dann die Muskelspannung für eine kurze Zeit gehalten und schliesslich wieder gelöst. Die Person konzentriert sich auf den Wechsel zwischen Anspannung und Entspannung und auf die eigenen Empfindungen dabei. Durch die verbesserte Körperwahrnehmung wird die Muskelspannung gesenkt. Mit der Zeit soll gelernt werden, eine Muskelentspannung herbeizuführen, wann dies gewünscht wird. Damit kann körperlicher und seelischer Stress gemildert, vorhandene Muskelverspannungen  gelockert und damit auch Migräneanfällen vorgebeugt werden.  Kurse werden vielerorts angeboten, an Volkshochschulen oder durch andere speziell geschulte Personen (z.B. http://www.beersternaturheilpraxis.de/mj.html).

In 15−20% der Fälle geht dem eigentlichen Migräneanfall eine „Aura“ voraus, die mit der Wahrnehmung von Lichtblitzen und von grell blendenden gezackten Formen, welche langsam durch das Gesichtsfeld wandern, einhergeht und  über 20−30 Minuten andauert. Häufig kommt es gegen Ende der Aura auch noh zu Gesichtsfeldausfällen. 

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Künstlerische Darstellung der Migräne – Aura  Quelle: http://www.nytimes.com/ 

Relativ selten sind dagegen Sprachstörungen, Missempfindungen in Gesicht, Armen und Beinen, oder sogar Lähmungserscheinungen.

 

CSD und Migräne

Die Aura ist eine Folge  der sogenannten „Cortical Spreading Depression“ (CSD). eine langsam voranschreitende neurale Depolarisation der Hirnrinde. Dabei bricht die elektrische Spannung in den Neuronen (Nervenzellen) der Hirnrinde zusammen, woraufhin ein elektrischer Strom fliesst und von Neuron zu Neuron übertragen wird. Danach bricht die elektrische Aktivität vorübergehend zusammen. Auch bei Migränekranken ohne Aura steht immer eine CSD am Anfang eines Migräneanfalls.

Exkurs:  Neuronen (Nervenzellen) entsprechen in ihrem grundsätzlichen Aufbau einer normalen Zelle, weisen allerdings die Besonderheit auf, dass sie elektrische Impulse erzeugen und weiterleiten können. Neuronen empfangen elektrische Signale mit ihren Dendriten von anderen vorgeschalteten Neuronen und leitet sie über den Zellkörper und das sich oft auch verzweigende Axon an weitere nachgeschaltete Neuronen oder auch an andere Erfolgsorgane (z.B. Muskeln) weiter. Die Weitergabe der Signale einer Nervenzelle an nachgeschaltete Nervenzellen (oder andere Zellen) erfolgt chemisch über Kontaktstellen (Synapsen) durch  Signalstoffe (Neurotransmitter). Dieser wird von der Nervenzelle hergestellt, in kleinen Bläschen (Vesikeln) gespeichert und bei Eintreffen eines elektrischen Impulses von den Synapsen ausgeschüttet. Über kleine Zwischenräume (synaptischer Spalt) erreichen die Neurotransmitter sehr schnell nachgeschaltete Nervenzellen (oder andere Zellen wie z.B. Muskelzellen) und lösen dort neue elektrische Impulse (oder andere Reaktionen, z.B. Muskelkontraktion) aus. Nach Gebrauch werden die Neurotransmitter entweder durch enzymatischen Abbau oder durch Wiederaufnahme in die Synapsen wieder schnell inaktiviert, so dass eine erneute Signalübertragung möglich ist. Neben Neuronen die elektrische Impulse auslösen, gibt es auch sogenannte inhibitorische Neuronen (hemmende Nervenzellen), deren Synapsen Neurotransmitter enthalten, die bei Ausschüttung die elektrische Erregbarkeit nachgeschalteter Neuronen vermindern.

Die CSD wird durch äussere Reize ausgelöst (Migräneauslöser, s.o.), beginnt meist spontan an einem Punkt der Grosshirnrinde, breitet sich dann mit einer Geschwindigkeit von 3-5 Millimeter pro Minute in konzentrischen Kreisen aus, bleibt dabei aber fast immer auf eine Hirnhälfte (Hemisphäre) beschränkt.  Wenn die Depolarisation der Neuronen das Sehzentrum erreicht, löst das die beschriebenen visuellen Symptome der Aura aus. Die Lichterscheinungen sollen dabei auf der Neuronendepolarisation beruhen, während die Gesichtsfeldausfälle dem anschliessenden Zusammenbruch der elektrischen Aktivität zugeordnet werden. Die Depolarisationsphase geht mit einer Mehrdurchblutung der Hirnrinde einher. Wird die elektrische Aktivität allerdings vorübergehend unterbrochen, nimmt auch der Blutfluss deutlich ab.

Die sich ausbreitende CSD ist der Auslöser des Migränekopfschmerzes, da auch Trigeminusnerven depolarisiert werden. Der dabei erzeugte elektrische Impuls wird über verschiedene Reflexbögen im Gehirn weitergeleitet. Das führt einerseits zu einer Erweiterung der Blutgefässe im Gehirn (Hirngefässe) und löst andererseits in deren Wänden und in den Hirnhäuten eine Entzündungsreaktion aus. Diese beiden Vorgänge rufen den eigentlichen Migränekopfschmerz hervor, da die Blutgefässe und Hirnhäute im Gegensatz zu dem eigentlichen Hirngewebe, den Neuronen, sehr schmerzempfindlich sind.

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CSD and Migränekopfschmerz Quelle: http://www.nature.com/

 

Mechanismen der Migräne

Im Detail spielt sich das Ganze so ab: Die von der CSD erfassten Neuronen der Hirnrinde (Cortex) depolarisieren und setzen Wasserstoff- (H+) und Kaliumionen (K+), Arachidonsäure (AA),  Stickstoffmonoxid (NO) u.a.m. frei. Diese Botenstoffe diffundieren zu den Blutgefässen und depolarisieren dort befindliche Trigeminusnerven, welche elektrische Impulse über eine Umschaltstation, das Trigeminal Ganglion (TGG), in den Trigeminalkern (Trigeminal Nucleus, TGN) des Hirnstammes senden. Gleichzeitig  werden im TGG benachbarte Neuronen aktiviert, die zu den Blutgefässen und Hirnhäuten zurücklaufen und an ihren Endigungen entzündungsfördernde Neuropeptide (kleine Eiweisse) freisetzen. Die dadurch ausgelöste Entzündung ist aseptisch, denn sie beruht auf einem Nervenreflex und nicht auf einer Infektion durch Bakterien oder Viren. Der aktivierte TGN im Hirnstamm ist mit dem  Superior Salivatory Nucleus (SSN, lat. Nucleus = Kern, Saliva = Schleim oder Speichel, superior =oben) verdrahtet, der ebenfalls im Hirnstamm liegt und eine der Schaltzentralen des vegetativen Nervensystems ist. Von hier aus werden die elektrischen Impulse zu einer Umschaltstation, dem Sphenopalatine Ganglion (SPG), weitergeleitet. An den Endigungen der nachgeschalteten Neuronen werden ein spezielles Neuropeptid (kleines Eiweiss) und der Signalstoff Serotonin freigesetzt, die über spezielle Rezeptoren wiederum eine verstärkte Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Endothelzellen der Hirngefässe auslösen, welche die Blutgefässe von innen auskleiden. NO wirkt über mehrere enzymatisch vermittelte Zwischenschritte erschlaffend auf die glatte Muskulatur der Hirngefässe, so dass diese sich erweitern. Die  Schmerzwahrnehmung selbst wird durch Neuronen vermittelt, die das TGM mit höheren Hirnzentren verbinden, die Übelkeit dagegen durch Neuronen zum Brechzentrum.

 

Medikamente gegen Migräne

Die Migräne lässt sich medikamentös behandeln. Dabei kommen zum Beispiel nichtsteroidale Schmerzmittel mit  entzündungshemmenden Eigenschaften zum Einsatz. Diese hemmen die Prostaglandinsynthese, die in zwei Schritten erfolgt: Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen herausgespalten.  In einem zweiten Schritt werden mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) eine grösserer Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Die einen steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Neuronen, fördern entzündliche Prozesse u.a. durch Anlocken weisser Blutkörperchen und erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber), die anderen erweitern Blutgefässe und sorgen so z.B. für eine bessere die Nierendurchblutung  oder wirken im Gegenteil blutgefässverengend, wieder andere schützen die Magenschleimhäute, indem sie die Produktion von Magensäure hemmen, von schützendem Schleim dagegen steigern, und dann gibt es auch noch welche, die als Gegenspieler die Zusammenballung von Blutplättchen bei der Blutgerinnung entweder fördern oder hemmen.

Die nichtsteroidalen Schmerzmittel hemmen die Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure gut hineinpasst.  Dadurch wird die aseptische Entzündung an den Hirngefässen und Hirnhäuten gebremst und die Schmerzempfindlichkeit verringert. In der Therapie bewährt haben sich Ibuprofen (Ibu) z.B. Aktren(R), Paracetamol (PCM) z.B. ben-u-ron(R) und Acetylsalicylsäure (ASS) z.B. Aspirin(R). Einen schnelleren Wirkungseintritt erzielt man, indem man Metoclopramid (MCP) z.B. Paspertin (R) vorab gibt. MCP fördert die Peristaltik des Magens, so dass das eigentliche Schmerzmittel schneller den Dünndarm erreicht, wo es aufgenommen (resorbiert) wird. Daneben wirkt MCP auch noch gegen Übelkeit, ein bei Migräne höchst erwünschter Effekt. Kombiniert man in einem Schmerzmittel Acetylsalicylsäure (ASS) und Paracetamol (PCM), so ist die Wirksamkeit deutlich bessser als bei den Einzelsubstanzen,  insbesondere dann, wenn auch noch Coffein beigefügt ist z.B. in Thomapyrin (R). Es wird eine gegenseitige Wirkungsverstärkung, also ein synergistischer Effekt angenommen. Paracetamol  hemmt nämlich nicht nur die Prostaglandinsynthese, sondern ein Abbauprodukt wirkt auch auf höhere Gehirnzentren, indem es an Cannabis-Rezeptoren, woraufhin die Schmerzwahrnehmung abnimmt. Ein ähnliche Wirkung hat auch das Coffein. Nichtsteroidale entzündungshemmende Schmerzmittel haben auch Nebenwirkungen, da die Synthese  aller Prostaglandine gehemmt wird und nicht nur derjenigen, welche die Schmerzempfindlichkeit steigern und entzündungsfördernd wirken. Relativ häufig sind Magenbeschwerden und Magenschleimhautentzündungen durch den Ausfall magenschützender Prostaglandine. Bei häufigem und langjährigem Gebrauch kann es auch zu Nierenschäden aufgrund einer Minderdurchblutung kommen.

Eine weitere wichtige Gruppe wirksamer Medikamente gegen Migräne sind die Triptane. Triptane binden an Serotonin-Rezeptoren, aber nicht an diejenigen, welche die NO-Synthese in den Endothelzellen der Hirngefässe fördern, was dann zu einer Gefässerweiterung führt (s.o.). Vielmehr binden sie an Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Blutgefässe, die sich daraufhin verengen. Triptane hemmen ausserdem die Ausschüttung entzündlicher Peptide aus den Endigungen der Neurone an den Blutgefässen und Hirnhäuten und schliesslich hemmen sie die Ausbreitung von Schmerzreizen über die Hirnrinde. Triptane wirken sehr schnell und zuverlässig, dürfen aber bei Herzerkrankungen nicht angewendet werden, da auch die Herzkranzgefässe verengt werden. Es besteht dann die Gefahr eines Herzinfarktes! Die Triptane sind bis auf Naratriptan (Formigran (R)) alle verschreibungspflichtig.Weitere beispiele sind das Sumatriptan (Imigran (R)), welches als erstes auf den Markt kam, ferner Rizatriptan (Maxalt (R)), Frovatriptan (Allegro (R)), welches am stärksten wirksam ist und Zolmitriptan (Ascotop (R)).

Auch die Mutterkornalkaloide (Ergotamin z.B. Ergo-Kranit (R)) verengen die Hirngefässe, werden aber wegen starker Gewöhnungseffekte und Nebenwirkungen inzwischen kaum noch angewandt. Ein Sonderfall ist Methysergid (z.Z. nicht im Handel). Es sorgt für eine Verengung der bei einem Migräneanfall erweiterten Hirngefässe, indem es die Serotonin-Rezeptoren der Endothelzellen blockiert. Dann wird weniger NO gebildet, das normalerweise gefässerweiternd wirkt (s.o.), und die Hirngefässe verengen sich. 

 Es gibt inzwischen auch Medikamente zur Migräneprophylaxe (Vorbeugung), die eine CSD verhindern sollen, indem sie die Ausbreitung der elektrischen Erregung über die Neuronen der Grosshirnrinde erschweren. Das geschieht durch Bindung an hemmende GABA -Rezeptoren (GABA = Gammaaminobuttersäure, ein neuronaler Signalstoff), oder direkte Einwirkung auf die Zellmembranen der Neuronen, so dass eine Depolarisation erst garnicht stattfindet. Zu  dieser Medikamentengruppe zählt Topiramat (Topamax (R)) und Tonabserat, das bald zugelassen werden und in den Handel kommen soll, nachdem die bisherigen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit vielversprechend verlaufen sind.

Kurzes Fazit

Bei Verdacht auf Migräne ist unbedingt ein Arzt zur diagnostischen Abklärung aufzusuchen. Dieser wird dann häufig ein geeignetes Medikament verschreiben. Bei der Selbstmedikation erscheinen mir die nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Schmerzmittel am empfehlenswertesten. Ihre Wirksamkeit ist wissenschaftlich gut belegt und besonders die Kombinationsschmerzmittel aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein (z.B. Thomapyrin (R), s.o.), brauchen darin einen Vergleich mit den oft von den Ärzten verschriebenen Triptanen nicht zu scheuen. Sie erscheinen mir mit ihren überschaubaren Nebenwirkungen relativ sicher. Wie schon erwähnt gibt es seit einiger Zeit auch ein frei verkäufliches Medikament aus der Gruppe der hochwirksamen Triptane, das Naratriptan (Formigran (R)). Es bietet zwar eine schnelle und zuverlässige Hilfe bei Migräne, kann aber Herzkranken durchaus gefährlich werden. Für diese gibt es mit den nichtsteroidalen, entzündungs- und schmerzhemmendenMedikamenten ja eine sicherere Alternative! Auf jeden Fall sollte vor der Einnahme eines Triptans eine ärztliche Untersuchung auf möglicherweise unerkannte Herzerkrankungen stattfinden!

Jens Christian Heuer

Quellen: Pharmazeutische Zeitung vom 14. Mai 1998 (Supplement) und vom 16.Oktober 2008; Repititorium Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie von Aktories, Förstermann, Hofmann und Starke, Urban&Fischer Verlag; Nature Medicine: From CSD to headache: A long and winding road (http://www.nature.com/nm/journal/v8/n2/full/nm0202-110.html), Wikipedia.