Category Archives: Arzneimittelportraits

Aspirin – Eine Erfolgsgeschichte

Schon in der Antike wurde ein Extrakt der Weidenrinde gegen Fieber und Schmerzen eingesetzt. Aber erst 1828 wurde die wirksame Substanz der Pflanze, das Salicin,  eine Verbindung aus Salicylalkohol und Glucose (Glucosid) gefunden. Auch das Echte Mädesüß, ein Rosengewächs, deren Blüten Salicylsäure enthalten, wurde schon seit alters her verwendet.

Ab 1874 wurde Salicylsäure als synthetisches Produkt großtechnisch hergestellt und als Medikament gegen Schmerzen, Fieber und Entzündungen eingesetzt.Doch die Substant führte immer wieder zu Magenschleimhautentzündungen und desöfteren sogar zu Magenblutungen. Auf der Suche nach besser verträglichen Alternativen fand der deutsche Arzneimittelhersteller Bayer die Acetylsalicylsäure (ASS), deren Reindarstellung in industriellem Maßstab erstmals 1897 im Stammwerk Wuppertal-Elberfeld gelang. Schon 1853 war die Synthese von ASS in Frankreich geglückt, allerdings mit Verunreinigungen durch Nebenprodukte. 

Das neue Produkt wurde Aspirin® genannt. Der Name leitet sich vom Echten Mädesüß (Spire, lat.Spiraea ulmaria bzw.Filipendula ulmaria) ab (s.o.): Das „A“ steht für die Acetylgruppe), „spirin“ (für den Wirkstoff der Spire). Aspirin® wurde im März 1899 zum Patent angemeldet und kam noch in demselben Jahr als Pulver auf den Markt.Seit seiner Markteinführung erlebte das Produkt Aspirin® eine (fast) beispiellose Erfolgsgeschichte.

Als „Entdecker“ des Arzneistoffes Acetylsalicylsäure kann wohl Arthur Eichengrün gelten, der nach der nach der Markteinführung von Aspirin® von Bayer zum Leiter der Pharmazeutische Abteilung gemacht wurde. Die Firma selbst behauptet aber bis heute, es sei Felix Hoffmann gewesen, der zur selben Zeit aber lediglich die Zuständigkeit das Marketing bekam. Die Verdienste von Arthur Eichengrün wurden womöglich aus der Firmengeschichte gestrichen, weil er Jude war. Bayer war 1925 am Zusammenschluß mehrerer großer Chemieunternehmen (Agfa, BASF, Bayer, Cassella, Hoechst u.a.m.) zur I.G. Farbenindustrie AG („I.G. Farben“) beteiligt, die später tief in die Verbrechen des Nationalsozialismus verstrickt waren (u.a Herstellung des Blausäurepräparates Zyklon B für die Gaskammern). Nach dem Ende des 2.Weltkrieges wurde die I.G.Farben von den siegreichen Allierten aufgelöst.

 

Die Acetylsalicylsäure (ASS) gehört in die Gruppe der Nichtsteroidalen Analgetika und Antirheumatika (NSAR). Diese hemmen den zweiten und letzten Schritt der Prostaglandinsynthese.

Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen herausgespalten.  Im zweiten Schritt, wo die NSAR eingreifen, werden mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) aus der Arachidonsäure eine grösserer Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Die NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure gut hineinpasst.

Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Einige Prostaglandine steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Neuronen, fördern entzündliche Prozesse, indem sie z.B. weiße Blutkörperchen (Leukocyten)anlocken und erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber). Eine Hemmung der Prostaglandinsäuresynthese lindert daher Schmerzen (analgetische Wirkung),  senkt das Fieber (antipyretische Wirkung) und dämmt Entzündungen ein (antiphlogistische Wirkung). Andere Prostadlandine erweitern die Blutgefäße und verbessern so z.B. die Nierendurchblutung oder schützen die Magenschleimhäute, da  sie die Produktion von Magensäure hemmen und von schützenden Schleimstoffen steigern. Wieder andere Prostaglandine fördern oder hemmen als Gegenspieler die Zusammenballung der Blutplättchen (Thrombocyten) und damit die Blutgerinnung. Das Acetylsalicylsäure trotzdem insgesamt gesehen die Blutgerinnung hemmt, mag daher zunächst überraschen. Doch bei näherer Betrachtung des Wirkmechanismus wird sehr schnell klar, warum: Durch die Hemmung der Cyclooxygenase COX1 fehlt den Thrombocyten Thromboxan A. Dieses Prostaglandin ist bei der Blutgerinnung an der Verformung der einzelnen Thrombocyten (vermittelt durch das aus Proteinen bestehenden Cytoskletts) beteiligt, welche die außen auf der Zellmembran sitzenden Fibrinogenrezeptoren (ein Glykoprotein) funktionstüchtig macht. Die im Blut herumschwimmenden Fibrinogenproteine binden an ihre Rezeptoren, bilden ein Netzwerk und verkleben so die beteiligten Thrombocyten zu einem Blutgerinnsel (Thrombus). Da Acetylsalicylsäure die Cyclooxygenase unwiderruflich (irreversibel) blockiert, die Thrombocyten zu einer Neusynthese nicht befähigt sind und es so eine ganze Weile dauert bis wieder genug neue Thrombocyten mit einem intakten Enzym nachgewachsen sind, hält die blutgerinnungshemmende Wirkung recht lange an. Durch die Hemmung der Cyclooxygenase COX1 fehlt aber auch das von den die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen normalerweise hergestellte Prostacylin, das als Gegenspieler (Antagonist) des Thomboxan der Blutgerinnung entgegenwirkt. Hier wirkt die Acetylsalicylsäure also blutgerinnungsfördernd. Doch im Gegensatz
zu den Thrombocyten können die Endothelzellen COX1 nachproduzieren, so daß der Effekt kurzzeitig bleibt. Insgesamt gesehen überwiegt dann der blutgerinnungshemmnede Effekt der Acetylsalicylsäure! Sie eignet sich daher gut zur Prophylaxe von Schlaganfällen und Herzinfarkten.

Jens Christian Heuer

Quellen: http://www.gelsenzentrum.de/ , Wikipedia

Neues über die Wirkungsweise von Ambroxol

Ambroxol wird schon seit  vielen Jahren als Expectorans (schleimlösendes Medikament) in der Therapie akuter und chronischer Erkrankungen der unteren Atemwege (Bronchien) eingesetzt.

Ambroxol wurde von der Firma Boehringer Ingelheim aus dem Chinazolidinalkaloid Vasicin entwickelt und kam 1979 unter dem Namen Mucosolvan(R) als Hustenmittel auf den Markt . Schon 1963 hatte Boehringer Ingelheim den Wirkstoff Bromhexin (Bisolvon (R)) entwickelt, ebenfalls ein Abkömmling des Vasicins. Es stellte sich aber später heraus, daß Bromhexin im Körper erst zur eigentlichen Wirkform verstoffwechselt wird. Diese ist das Ambroxol.

Vasicin ist der wirksame Inhaltsstoff des Indischen Lungenkrauts (Adhatoda vasica), eines kleinen immergrünen Busches aus dem nordindischen Himalaya,der von der Ayurvedischen Medizin schon seit über 3000 Jahren als Heilpflanze vor allem bei Atemwegserkrankungen und rhatischen Beschwerden eingesetzt wurde.

Das Indische Lungenkraut (Adhatoda vasica). Quelle: Wikipedia 

Ambroxol unterstützt das mukoziliäre Reinigungssystems, welches entscheidend an der Reinhaltung der Atemwege von Fremdsubstanzen beteiligt ist. Das mukoziliäre Reinigungssystem besteht aus dem Schleimhaut- und Flimmerepithel, das den größten Teil der Atemwege auskleidet und dem Surfactant-Faktor. Das Schleimhaut- und Flimmerepithel besteht aus Zellen mit Flimmerhärchen (Zilien) und dazwischen immer wieder aus schleimproduzierenden Becherzellen und Drüsen. Der Bronchialschleim bindet Fremdsubstanzen und wird durch die im Takt rudernden Flimmerhärchen aus den Atemwegen abtransportiert. Der Surfactant-Faktor ist ein Gemisch aus fettähnlichen Phospholipidmolekülen, der in den Alveolen (Lungenbläschen) gebildet und über die gesamten Atemwege verteilt wird. Surfactant verhindert das Anhaften des klebrigen Bronchialschleims an den Zelloberflächen des Schleimhaut- und Flimmerepithels. Im gesamten Bronchialgewebe patrouillieren im Rahmen der Immunabwehr weiße Blutkörperchen (Leukocyten).

Ist das mucoziliäre Reinigungssystem der Atemwege überlastet, entwickelt sich ein Hustenreiz. Durch Husten werden mit einem Schlag größere Mengen an Bronchialschleim mit allen enthaltenen Fremdsubstanzen oder Fremdkörpern entfernt. Ist der Auswurf mit Blut vermengt, so ist das ein Alarmsignal, das z.B. auf eine (drohende) Lungenentzündung hinweisen kann. Auf jeden Fall sollte man sofort einen Arzt aufzusuchen!

Der Husten mit Auswurf, der sogenannte produktive Husten ist vom trockenen Reizhusten zu unterscheiden, der durch eine chemische Reizung der Atemwege entsteht und nicht zur Reinigung der Atemwege beiträgt.

Ambroxol aktiviert Enzyme, welche die langen Mucinketten (Glykoproteine, die aus einer zentralen Proteinkette mit zahlreichen Polysaccharidseitenketten bestehen)des Bronchialschleims spalten und diesen so verflüssigen. Ambroxol regt die Flimmerhärchen in den Bronchien zu Bewegungen an und erhöht in den Lungenbläschen die Produktion von Surfactant. All das erleichtert den Abtransport von Fremdsubstanzen mit dem Bronchialschleim. Ambroxol wirkt darüber hinaus aber auch lokalanästhetisch, indem es neuronale spannungsaktivierbare Natriumkanäle blockiert und so die Schmerzweiterleitung unterbricht. Daher wird Ambroxol seit einiger Zeit auch als Wirkstoff in Halschmerztabletten verwendet.

Neuere Untersuchungen zeigen, daß Ambroxol auch zur Eindämmung von Lungenentzündungen und anderen außer Kontrolle geratenen entzündlichen Prozessen taugt. Entzündungen sind Ausdruck einer gesteigerten Aktivität des Immunsystems zur Abwehr von Krankheitserregern und Giftstoffen.Dabei werden u.a. auch neutrophile Granulocyten (die über die Hälfte aller Leukocyten ausmachen) als Freßzellen tätig.Dafür steht ihnen ein ganzes Waffenarsenal zur Verfügung: proteolytische(eiweißauflösende) Enzyme, netzartige Strukturen aus Proteinen und Nukleinsäuren um Mikroorganismen einzufangen, Peroxidasen zur Erzeugung von zellzerstörenden Substanzen (Peroxide und Hypochlorige Säure) und schließlich Lysozym, das die Polysaccharide von bakteriellen Zellwänden aufspalten kann.

Gewebeschutz bei Entzündungen durch Ambroxol. Quelle: British Journal of Pharmakology

Die Hypochlorige Säure inaktiviert zusätzlich das Protein Antitrypsin, welches normalerweise die Aktivität proteolytischer Enzyme (z.B. Elastase) einschränkt und so gesundes Gewebe vor der Zerstörung schützt. Im Falle einer übermäßigen Immunreaktion kommt es auch zu einer Überaktivität der neutrophilen Granulocyten. Es wird zuviel Hypochlorige Säure gebildet und damit auch zuviel Antitrypsin inaktiviert. Die proteolytischen Enzyme wirken nunmehr ungebremst und zerstören nicht nur die Krankheitserreger und die von ihnen befallenen Zellen, sondern auch vollkommen intaktes Gewebe.

Ambroxol kann diesen verhängnisvollen Prozeß stoppen, indem es bei den neutrophilen Granulocyten die Freisetzung proteolytischer Enzyme und die Aktivität der Peroxidase (und damit die Bildung von Peroxiden und Hypochloriger Säure) hemmt. Damit wirkt Ambroxol der unerwünschten Zerstörung intakten Gewebes durch proteolytische und oxidative Prozesse direkt entgegen.

Im Falle einer zerstörerischen bakteriellen Lungenentzündung, der häufigsten Komplikation bei einer Grippe, erscheint also neben der notwendigen antibiotischen Therapie eine Begleitmedikation mit Ambroxol als durchaus sinnvoll.

Jens Christian Heuer

Quellen: British Journal of Pharmakology,Volume 140,Issue 4 (http://www3.interscience.wiley.com/journal/121672518/abstract), Wikipedia

Antitussiva und Expektorantien

Atemwege und Husten

Husten (lat. Tussis) ist ein sehr häufiges Symptom verschiedenster Krankheiten. Es können bakterielle oder virale Infekte sein, aber auch Asthma, Krebserkrankungen oder eine Herzinsuffizienz (Herzschwäche), welche zu einem Flüssigkeitsrückstau im (kleinen) Lungenkreislauf führt. Husten kann aber auch als Nebenwirkung bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. bei den blutdrucksenkenden ACE-Hemmern, s.u.) auftreten.

Beim Husten wird die Atemmuskulatur angespannt und dadurch Luft mit einer Geschwindigkeit von bis zu 500 km/Std. ausgestossen. Husten ist ein Reflex, der durch eine mechanische oder chemische Reizung der Atemwege ausgelöst wird (Hustenreiz). Über afferente (hinführende, zuführende) Nervenbahnen wird der Reiz zum Hustenzentrum in der Medulla oblongata (verlängertes Rückenmark) des Hirnstamms weitergeleitet. Überschreitet er dort einen gewissen Schwellenwert, so löst das Hustenzentrum über efferente (hinausführende) Nervenbahnenden zur Atemmuskulatur (und zum Kehlkopf) den Reflex und damit auch den Husten aus.

Der Hustenreflex ist Bestandteil eines zweistufigen Schutzsystems der Atemwege gegen Fremdsubstanzen:  

Das mukoziliäre Reinigungssystem besteht aus dem Flimmerepithel, welches den grössten Teil der Atemwege auskleidet  und dem Surfactant-Faktor. Das Schleimhautepithel besteht hauptsächlich aus Zellen mit Flimmerhärchen (Zilien), daneben aber auch aus schleimproduzierenden  Becherzellen und Drüsen.  Der Bronchialschleim bindet Fremdsubstanzen und wird durch die im Takt rudernden Flimmerhärchen aus den Atemwegen abtransportiert. Der Surfactant-Faktor, ein Gemisch aus fettähnlichen Phospholipidmolekülen, wird in den Alveolen (Lungenbläschen) gebildet und über die gesamten Atemwege verteilt. Er verhindert das Anhaften des klebrigen Bronchialschleims an den Zelloberflächen des Flimmerepithels. Im gesamten Bronchialgewebe patrouillieren im Rahmen der Immunabwehr weisse Blutkörperchen (Lymphozyten, Mastzellen, Makrophagen).

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Atemwege und Lunge Quelle: Wikipedia

Zu Husten kommt es immer dann auf, wenn das mucoziliäre Reinigungssystem der Atemwege überlastet ist. Diese zweite Stufe des Atemwegschutzsystems entfernt mit einem Schlag grössere Mengen an Bronchialschleim mit allen Fremdsubstantzen oder Fremdkörpern, welche die Atemwege reizen oder verlegen können. Ist der Auswurf mit Blut vermengt, so kann das auf eine (drohende) Lungenentzündung hinweisen. In diesem Fall ist unbedingt ein Arzt aufzusuchen!

Der Husten mit Auswurf, der sogenannte produktive Husten ist vom Reizhusten abzugrenzen, der durch eine chemische Reizung der Atemwege entsteht und keinerlei Beitrag zu deren Reinigung leistet (trockener Husten).

Die Reizung der Atemwege erfolgt über Hustenrezeptoren:  Dehnungsrezeptoren in der Bronchialmuskulatur (welche die Weite der Bronchien verstellen kann) reagieren auf mechanische Reize durch Fremdkörper, die bis in die unteren Atemwege vordringen und dort die Bronchialwand dehnen. Die Chemorezeptoren liegen ganz nah der Oberfläche des Flimmerepithels in den Atemwegen und reagieren auf reizende chemische (Fremd)substanzen.

Die Behandlungsstrategien von produktivem Husten und Reizhusten unterscheiden sich grundsätzlich. Während man beim produktiven Husten durch Gabe von Expektorantien (auswurffördernde Mittel) das Abhusten des Schleimes unterstützt, um so den Anlass des Hustens zu beseitigen, versucht man beim (unproduktiven) Reizhusten durch Antitussiva (Hustenblocker) den hier nur als störend empfundenen Hustenreiz zu unterdrücken.

Ein Kunstfehler bei der medizinischen Behandlung wäre es demnach, Hustenlöser und Hustenstiller zeitgleich einzunehmen. Das ist wie Gaspedal und Bremse beim Auto gleichzeitig zu betätigen. Die Schleimproduktion in den Bronchien würde angeregt (Expektorantien als Gaspedal), aber das Abhusten erschwert (Hustenstiller als Bremse). In den Bronchien verweilender Schleim ist wiederum ein guter Nährboden für Bakterien.

Eine Erkältungskrankheit beginnt oft zunächst mit einem trockenem Reizhusten, der dann später in einen produktiven Husten übergeht, bei dem sich der Bronchialschleim endlich löst. Am Ende bleibt oft noch für eine gewisse Zeit ein trockener Reizhusten zurück. Hält dieser aber länger an, sollte unbedingt ein Arzt  aufgesucht werden.

 

Expektorantien (Hustenlöser)

Die bekanntesten und am häufigsten verwendeten, chemisch definierten, auswurffördernden Medikamente sind Acetylcystein (ACC akut(R), NAC(R), Fluimucil(R)) und  Ambroxol (Mucosolvan(R)).  Acetylcystein sprengt Disulfidbrücken und löst dadurch die Quervernetzungen im Schleim.  Dieser wird dann dünnflüssiger und kann so leichter abgehustet werden. Ambroxol  fördert die Bildung von Surfactant und von (dünnflüssigem) Schleim und aktiviert darüber hinaus direkt die schleimabtransportierenden Zilien (Flimmerhärchen) des die Bronchien auskleidenden Gewebes (Bronchialepithel). Das gelegentlich noch verwendete Bromhexin (Bisolvon (R)) wird im Körper zu Ambroxol, der eigentlichen Wirkform verstoffwechselt. Ebenfalls recht häufig in Gebrauch ist das Guaifenesin (WICK Hustenlöser (R)), welches in Struktur und Wirkungsweise dem Ambroxol ähnelt.

Sehr beliebt sind nach wie vor auch die pflanzlichen Expektorantien, bei denen es sich zumeist um Stoffgemische handelt. Ein paar Beispiele:

Die Primelwurzel (Primula Radix) enthält Saponine (lat. Sapo = Seife, Schaumstoffe; Verbindungen aus Zuckern und Steroiden), welche die Magenschleimhaut reizen. Das löst einen Nervenreflex über das Stammhirn aus (Vagusnerv), welcher die Schleimsekretion in den Bronchien erhöht. 

Eukalyptus (Folia Eucalypti, Pfefferminz (Folia Menthae), Thymian (Herba Thymi) und Anis (Fructus Anisi) enthalten aetherische Öle, die nach der Aufnahme (Resorption) über den Magen-Darm-Trakt z.T. über die Lunge abgeatmet werden, dabei die Bronchialsekretion verstärken und krampflösend wirken.

 

Antitussiva (Hustenstiller)

Die Hustenstiller hemmen den Hustenreiz entweder durch Bindung an Rezeptoren direkt im Hustenzentrum oder an periphere Hustenrezeptoren in den Atemwegen. In beiden Fällen wird der Hustenreflex unterbrochen. Eine Behandlung mit Hustenstillern ist immer rein symptomatisch. 

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Hustenstiller wirken entweder zentral im Hustenzentrum je nach Arzneistoff an Opioid und Nichopioidrezeptoren, oder peripher an den verschiedenen Hustenrezeptoren der Atemwege. NTS=Nukleus Tractus Solitarii (Nervenkern des Vagusnerven, eines Hirnnerven im Hirnsstamm, oberer Teil des Hustenzentrums, aber auch an anderen Steuerungsfunktionen beteiligt), OP-R=Opioid-Rezeptor, NOP-R=Nichtopioid-Rezeptor, NK-R=Neurokinin-Rezeptor (der Neurotransmitter Neurokinin wirkt über die glatte Muskulatur verengend auf die Bronchien), GABA-R=gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor (hemmender Neurotransmitter), σ-R=Sigma-Rezeptor (hustendämpfend u.v.a.m.), RAR=Rapidly Adapting Receptor (schnell reagierende Nervenfasern, deren Endigungen als mechanischer Hustenrezeptoren wirken), SAR=Slowly Adapting Stretch Receptor (langsam reagierende Nervenfasern, deren Endigungen als Dehnungsrezeptoren wirken und wiederum die RAR-Nervenfasern aktivieren), C-Fasern=langsam leitende Nervenfasern ohne Isolation (reagieren auf mechanische und chemische Reize und aktivieren ihrerseits die RAR-Fasern), B-R=Bradykinin-Rezeptor (Neurotransmitter der u.a. blutgefässerweiternd und bronchialverengend wirkt), TRPV-R=Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor (Vanilloid-Rezeptor, chemischer Hustenrezeptor; Vanilloid ist für den scharfen Geschmack von Chili, Paprika und Pfeffer verantwortlich), grün=in Deutschland zugelassene Arzneistoffe, rot=Arzneistoffe, deren hustenreizstillende Wirkung noch untersucht wird. Quelle: Pharmazie in unserer Zeit, 6/2008.

Die wichtigsten zentral wirksamen Hustenstiller sind Codein (Codipront (R)), Dihydrocodein (Paracodin (R)) und Hydrocodon (Dicodid (R)). Alle drei Arzneistoffe leiten sich von dem Opiumalkaloid Morphin ab und besetzen Opioid-Rezeptoren vor allem im Hustenzentrum, aber auch auf afferenten, den Hustenreiz weiterleitende Bahnen des Vagusnerven. Wie Morphin besitzen sie schmerzhemmende (analgetische), euphorisierende (Abhängigkeitspotential!) und atemdepressive (atemlähmende) Eigenschaften, nur aufgrund der strukturellen Unterschiede deutlich schwächer ausgeprägt. Dextromophan (Neo Tussan(R)) ähnelt dem Morphin, unterscheided sich aber doch so sehr von ihm, dass es kaum noch an Opioid-Rezeptoren, stattdessen aber an zentrale Sigma-Rezeptoren bindet. Daher fehlen auch die für Opioide typischen Nebenwirkungen (s.o.) fast völlig. Ganz ähnlich verhält es sich mit Noscapin (Capval (R)), das an zentrale Sigma- und  Neurokinin-Rezeptoren bindet. Darüber hinaus wirkt Noscapin an peripheren Bradykinin-Hustenrezeptoren. Als Nebenwirkung bei der Einnahme blutdrucksenkender ACE-Hemmer kommt es infolge einer erhöhten Bradykinin-Konzentration in den Bronchien häufig zu einem unangenehmen Hustenreiz.

Zu den nicht opioiden, peripher wirksamen Hustenstillern, welche ausschliesslich an die Hustenrezeptoren der Atemwege binden gehören ganz unterschiedliche Substanzen wie Pentoxyverin (Sedotussin (R), Silomat (R)), Benproperin (Tussafug (R)) und Levodropropizin (Quimbo (R)). Pentoxyverin scheint durch Bindung an Sigma-Rezeptoren auch eine zentrale, krampflösende Wirkkomponente zu haben. Die peripher angreifenden Hustenstiller sind  vergleichsweise gut verträglich, allerdings auch schwächer wirksam.

Jens Christian Heuer

Quellen: Pharmazie in unserer Zeit 6/2008, Repititorium Pharmakologie und Toxikologie von K. Aktoris, U. Förstermann, F.B. Hoffmann, K. Starke

Penicillin – Revolution in der Medizin

Entdeckung

Vor 80 Jahren machte der Mediziner Alexander Fleming eine Beobachtung, welche später die Medizin revolutionieren sollte. Fleming arbeitete damals in einem Londoner Krankenhaus und beschäftigte sich mit Staphylokokken, eine Gruppe von Bakterien, unter denen einige schwere Wundinfektionen (Wundbrand) hervorrufen können.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Rolle bestimmter Bakterien als Verursacher von Infektionen im Prinzip bekannt. Aber es gab keine  wirksame Behandlung, keine Antibiotika, also Substanzen, die infektiöse Bakterien abtöten oder zumindest an ihrer Vermehrung hindern konnten. Man bemühte sich aber immerhin schon um vorbeugende Massnahmen: In der Chirurgie etwa, wurde auf aseptisches Arbeiten geachtet und auch Antiseptika zur Desinfektion der Operationsumgebung und der Instrumente kamen schon zum Einsatz. Allerdings zeigte sich während des 1. Weltkriegs bei der Behandlung von Kriegsverletzungen, dass Antiseptika einen schweren Wundbrand oftmals nicht verhindern, ja sogar fördern konnten. Fleming fand die Ursache dafür: Abgestorbenes Gewebe war ein idealer Nährboden für Staphylokokken und hinderte ausserdem die weissen Blutkörperchen des Immunsystems (Phagozyten) daran, bis zum Infektionsherd vorzudringen, um die Bakterien zu fressen und so unschädlich zu machen. Fleming riet daher den Chirurgen abgestorbenes Gewebe unbedingt (soweit möglich) zu entfernen (Veröffentlichung in der medizinischen Fachzeitschrift Lancet 1915).

 

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Alexander Fleming (1881-1955) Quelle: http://www.aerzteblatt.de/

1922 entdeckte Fleming das Lysozym, ein Enzym im Nasensekret, welches das Wachstum von Bakterien hemmt. Leider stellte sich heraus, das Lysozym zwar sehr stark gegen harmlose Bakterien wirkt,  krankheitserregende Bakterien (pathogene Keime) aber nur wenig beeinträchtigt.

Im Jahre 1928 prüfte Fleming, wie auch andere seiner Kollegen, systematisch verschiedene Substanzen auf ihre antibiotische Wirkung gegen Staphylokokken und andere Bakterien. Er liess die Krankheitserreger in Glasgefässen auf einem Nährboden (Agar, ein geliertes Polysaccharid aus Algen) wachsen und trug dann die zu testenden Substanzen auf. Da er vergass, einige der Proben nach Gebrauch rechtzeitig zu entsorgen, verschimmelten sie ihm. Als er genauer hinsah, bemerkte er etwas Erstaunliches: In der Umgebung des Schimmelpilzes (Penicillium notatum; Pinselpilz) war eine Zone, wo die Bakterien nicht meht wuchsen (Hemmhof). Offenbar hatte der Schimmelpilz eine Substanz abgesondert, die den Bakterien arg zusetzte. Er gab der Substanz auch einen Namen und nannte sie Penicillin. 

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Pinselpilz (Penicillium): Die Sporen sind perlschnurartig auf den verzweigten Trägerzellen angeordnet, wodurch der Eindruck eines Pinsels entsteht. Quelle: http://www.uoguelph.ca/

Zunächst war die Skepsis in wissenschaftlichen Kreisen gross. Denn bisher hatten alle Substanzen, die gegen Bakterien wirksam waren, auch das gesunde menschliche Körpergewebe angegriffen.

Fleming, seit 1929 Professor für Bakteriologie an der Londoner Universität ging der Sache aber weiter nach und konnte schliesslich durch Untersuchungen mit weissen Blutkörperchen (Leukozyten) nachweisen, dass Penicillin für den Menschen vollkommen ungiftig ist. Im Gegensatz zu den 1932 gefundenen bakteriostatischen Sulfonamiden, die das bakterielle Wachstum lediglich hemmen konnten, wirkte Penicillin bakterizid, tötete also die Balkterien ab. Flemimg beschrieb die Einsatzmöglichkeiten des Penicillins bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen, doch dafür musste man die Substanz erst einmal aus dem Schimmelpilz isolieren, da ansonsten durch Verunreinigungen schwerste Nebenwirkungen (allergischer Schock) zu befürchten waren.

Das gelang jedoch erst im Jahre 1940 einer Gruppe von britischen Wissenschaftlern in Oxford unter Howard Florey und Ernst Chain. Nach ersten Versuchen an Mäusen wagte man 1941 die ersten klinischen Tests, welche sehr erfolgreich verliefen. Zunächst stand nur sehr wenig von der kostbaren Substanz zur Verfügung, so dass man sie sogar, soweit möglich, aus dem Urin der behandelten Patienten zurückgewann.

Als es aber in den USA gelang eine neue Penicillium-Art  zu züchten (Penicillium chrysogenum), die wesentlich mehr Penicillin produzieren konnte, wurde eine grosstechnische Herstellung möglich. So konnte das neue Medikament im 2. Weltkrieg vielen verletzten Soldaten das Leben retten. Der Siegeszug des Penicillins hatte begonnen und damit die grosse Zeit der Antibiotika! Im Jahre 1945, nach Kriegsende, erhielten  Fleming, Chain und Florey für ihre Verdienste bei der Entdeckung des Penicillins gemeinsam den Nobelpreis für Medizin!

 

Wirkweise und Anwendung

Penicillin wirkt nur auf Bakterien und nicht auf menschliche und tierische Zellen, weil es in einen Stoffwechselprozess eingreift, der nur bei ersteren vorkommt. Bakterienzellen sind im Aufbau vergleichsweise urtümlich: Sie besitzen keinen Zellkern und keine klar erkennbaren inneren Strukturen, ihre Zellmembran ist anders aufgebaut, und sie verfügen über eine mechanisch sehr stabile Zellwand als Aussenschutz.

Penicillin stört den Aufbau dieser bakteriellen Zellwand, der in etwa folgendermassen abläuft:

N-Acetylmuramin (NAM), ein Aminozucker, wird mit einem kurzen Oligopeptid (aus mehreren Aminosäuren) enzymatisch verknüpft. Dann wird an das NAM ein weiterer Zucker angehängt, das N-Acetylglucosamin (NAG). Die so gebildeten Bausteine werden durch die Zellmembran aus dem Bakterieninneren herausgeschleist (Translokation) und danach zu einer langen Zuckerkette mit seitlich abstehenden Oligopeptiden verbunden. Schliesslich sorgt ein weiteres Enzym (Peptidase, verknüpft Peptide) für eine Quervernetzung über die Oligopeptide. Das Ergebnis ist Peptidoglykan, eine netzartige Struktur mit hoher Zugfestigkeit (Mureinsacculus). Das Penicillin verhindert den letzten Schritt des Zellwandaufbaus durch Bindung an die Peptidase und verhindert so eine Quervernetzung der Bakterienzellwand. Andere Antibiotika, die später entwickelt wurden wirken entweder genauso, wenn sie wie die Cephalosporine den Penicillinen ähneln, oder sie greifen bei anderen Schritten des Zellwandaufbaus ein. Es gibt aber auch Antibiotika mit vollkommen anderen Wirkungsmechanismen. So hemmen einige die Funktion der bakteriellen DNA (Desoxyribonukleinsäure, Trägerin der Erbinformation), andere stören die genetisch gesteuerte Eiweissherstellung (Proteinbiosynthese).

Penicillin wirkt nur bei Bakterien, die wachsen oder sich gerade teilen, weil diese dabei neues Zellwandmaterial einbauen müssen.  Schon ausgereifte („erwachsene“) Bakterien bleiben zunächst unbehelligt, da ihre (vorläufig) fertige Zellwand für Penicillin keinen Angriffspunkt bietet. Mit dem nächsten Vermehrungszyklus jedoch, wenn sie wieder neue Zellwandbestandteile benötigen, werden sie vom Penicillin vernichtet. Daher muss Penicillin (wie andere Antibiotika auch) für eine gewisse Folgezeit nach Abklingen der Symptome weiter gegeben werden.

Penicillin kann demzufolge nur wirken, wenn die Bakterien unbehindert wachsen. Also dürfen die Patienten gleichzeitig keine weiteren Antibiotika einnehmen. 

 

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Bakterienzellwand bei grampositiven und gramnegativen Bakterien Quelle: Sigma-Aldrich

Bevor man Penicillin als Antibiotikum verabreicht, sollte genau geklärt werden, um welchen bakteriellen Erreger es sich handelt. Penicillin wirkt nicht gegen gramnegative Bakterien, da diese über eine zusätzliche äussere Membran (Lipiddoppelschicht) verfügen, die sie vor Angriffen auf den Mureinsacculus schützt. Daher ist der Einsatz von Penicillin nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien wirken aber abgewandelte Penicilline, wie z.B. Aminopenicilline (Ampicillin).

Exkurs Gramfärbung: Die Gramfärbung ist ein Verfahren zur Darstellung von Bakterien in der Lichtmikroskopie. Nach ihrem Färbeverhalten werden grampositive und gramnegative Bakterien unterschieden. Gentianaviolett, ein Triphenylmethanfarbstoff (Anilin-Farbstoff) bildet mit Jod (Lugolsche Lösung) Komplexe. Diese blauen Farbstoffkomplexe können mit Alkohol (96%) nur aus bakteriellen Zellwänden mit einer Schicht Peptidoglykan herausgelöst werden (gramnegative Bakterien). Enthält die Zellwand eines Bakteriums jedoch mehrere Schichten Peptidoglykan, so gelingt das nicht mehr, denn der Farbstoffkomplex sitzt zwischen den Peptidoglykanschichten fest. Die farblos gebliebenen gramnegativen Bakterien lassen sich mit Fuchsin (auch ein Triphenylmethanfarbstoff) rot anfärben (Gegenfärbung).

Leider erlangten mittlerweile immer mehr Bakterien, infolge evolutionärer Anpassung, die Fähigkeit  Penicilline enzymatisch abzubauen. Diese Resistenzentwicklung gefährdet einen weiteren Therapieerfolg und erzwingt so eine ständige Neuentwicklung von Antibiotika. Darüber hinaus gibt es viele Kreuzresistenzen: Bakterien die penicillinresistent geworden sind, können sich auch erfolgreich gegen andere Antibiotika mit ähnlichem Wirkungsmechanismus (Cephaöosporine) wehren. Resistenzen entstehen durch Mutationen und werden weitervererbt. Durch Genaustausch können die Gene (Erbanlagen) für die Resistenzen aber auch direkt an andere, bisher nichtresistente Bakterien weitergegeben werden. Das geschieht sogar über die Grenzen verschiedener Bakterienstämme hinweg.

 

Nebenwirkungen

Trotz ihrer prinzipiell guten Verträglichkeit kommt es bei Penicillinen, wenn eine Penicillinallergie vorliegt, immer wieder zu schweren Nebenwirkungen. Das passiert immerhin bei einem von 7000 Patienten! Die Auswirkungen der allergischen Reaktion können relativ harmlos bleiben (leichte Hautrötung, Hautausschlag), aber auch lebensbedrohlich werden (anaphylaktischer Schock mit Kreislaufversagen). Bei einer Penicillinalergie muss deshalbunbedingt auf vollkommen andere Antibiotika ausgewichen werden.

Wie alle anderen Antibiotika auch, wirkt Penicillin leider nicht nur gegen krankeitserregende Bakterien, sondern auch gegen die Bakterien der Darmflora. Diese bunte Mischung verschiedenster Bakterien unterstützt die Verdauungsvorgänge, produziert Vitamine (B1, B2, B6, B12 und K) und hilft dem Immunsystem bei der Abwehr von krankmachenden Bakterien oder Pilzen, welche sich wegen der starken Konkurrenz durch die bakterielle Darmflora nur in bescheidenem Ausmass vermehren können. Eine Schädigung der Darmflora kann deshalb zu Durchfällen führen, aber auch, was noch viel gefährlicher ist, zur unkontrollierten Vermehrung von Pilzen oder penicillinresistenten, krankheitserregenden Bakterien. Pilze sind generell unempfindlich gegenüber Penicillin, da ihre Zellen in ihrem Aufbau denen von Menschen und Tieren gleichen! Nur allzuoft stellt sich nach einer erfolgreichen Antibiotikabehandlung eine Pilzinfektion ein, die dann mit speziellen Antimykotika (Antipilzmittel) zu behandeln ist. Abhilfe bei diesen Problemen kann die Gabe von sogenannten Probiotika schaffen, welche gefriergetrocknete, aber noch lebensfähige für die Darmflora typische Bakterien enthalten (Omniflora (R), Peremterol (R) u.a.m.). Dadurch wird die Darmflora nach Antibiotikagabe schnellstmöglich wiederhergestellt.

Jens Christian Heuer 

Quellen: Wikipedia, Deutsches Ärzteblatt, Mutschler Arzneimittelwirkungen