Die neue Schweinegrippe

Grippe und Grippeviren

Die Grippe ist eine akute Infektionskrankheit der Atemwege, die  durch bestimmte Grippeviren des Typs A verursacht wird. Das Erbmaterial (Genom) der Grippeviren  besteht nicht aus aus Desoxyribonukleinsäuren(DNA), sondern aus (elektrisch negativ geladenen) Ribonukleinsäuren (RNA). Grippeviren gehören daher zu den RNA-Viren. 

Viren sind nichtzelluläre Parasiten in Zellen von Lebewesen ohne eigenen Stoffwechsel. Viren bestehen lediglich aus einem genetischen Programm und teilweise ein paar Strukturproteinen und einer kleinen Enzymausstattung. Sie sind daher zu ihrer Vermehrung und Ausbreitung auf den Stoffwechsel der Wirtszelle angewiesen, den sie zu diesem Zwecke (teilweise)unter ihre Kontrolle bringen.

Das Genom der infektiösen Grippevirentypen A und B besteht aus 8  RNA-Abschnitten (Segmenten). Im Falle des meist harmlosen Typs C sind es nur 7 Segmente. Es enthält die gesamte genetische Information, die für die Vermehrung und den Zusammenbau des Virus benötigt wird.

Die Segmentierung des Genoms ist auch für die erhebliche genetische Veränderlichkeit(Variabilität) der Grippeviren verantwortlich, da es bei Zusammentreffen zwei oder mehrerer Virusarten in einem Wirtsorganismus zu Neuanordnungen des Genoms kommen kann (genetische Reassortierung, Genshift). Die Mutationsrate bei einen RNA-Genom ist zudem deutlich höher als bei einem DNA-Genom (Gendrift).

Die 8 Segmente der Typen A und B kodieren zehn virale Eiweisse(Proteine: Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA), Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1) und (M2), die Polymerase Proteine (PB1), (PB2) und (PA) und die Nichtstrukturproteine (NS1)und (NS2). Eines der 8 Gensegmente enthält allein das NS-Gen, welches die beiden Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) kodiert. An einem Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt , der vermutlich über die Heftigkeit der Grippeinfektionsverlaufs bestimmt. Änderungen in dem zugeordneten Bereich des NS1-Proteins lassen diese Struktur mehr oder weniger gut an spezielle Teile von Eiweißmolekülen (PDZ-Domänen)in den Wirtszellen binden, wodurch wiederum die Signalübermittlung in den Zellen unterschiedlich stark gestört wird. Infolge einer solchen Störung kommt es zu einer Überstimulation des Immunsystems, weil übermäßig viele Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet werden. Die Grippeviren vermehren (replizieren) sich besonders im Atemtrakt (Respirationstrakt) eines infizierten Wirts. Bis zu 100.000 neue Grippeviren können sich in einer einzigen Wirtszelle bilden, bevor diese abstirbt und anschließend die freigesetzten Viren weitere benachbarte Zellen infizieren. Diese produzieren dann ihrereseits jeweils bis zu 100000 neue Viren. Durch diesen Schneeballeffekt erklärt sich auch die sehr hohe Geschwindigkeit, mit eine Grippeinfektion im befallenen Organismus ausbreitet.

influenza-virus-diagram

Aufbau eines Grippevirus. Quelle: http://www.aaas.org/

Grippeviren sind von kugeliger Gestalt und haben einen Durchmesser von 80 bis 120 nm. In die Hülle aus Strukturproteinen sind Glykoproteine eingelagert, die als 10 bis 14 nm lange Fortsätze (Spikes, Peplomere) über die Virusoberfläche hinausragen. Bei den Influenza-A- und Influenza-B-Viren sind zwei Typen Glykoproteine besonders wichtig: das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Das Hämagglutinin bewirkt eine Verklumpung (Agglutination) roter Blutkörperchen (Erythrozyten), wovon es seinen Namen hat, ermöglicht aber vor allem das Ankoppeln und Eindringen des Grippevirus in die Wirtszelle, also die eigentliche Infektion. Dieses Ankoppeln geschieht durch eine Anheftung eines kleinen Bereiches des Hämagglutininmoleküls an spezielle Proteine der Wirtszellmembran (Sialinsäure (SA)). Jede Grippevirenart verfügt über eine andere Hämagglutininvariante, die auch jeweils zu einer anderen der möglichen Wirtszellmembranproteinvarianten passt. Das ist der Grund dafür,daß die jeweiligen Grippevirenarten mit speziellen Hämagglutinintyp bestimmte Wirtszellen leicht, nur eingeschränkt oder auch garnicht infizieren und dabei eine Erkrankung auslösen können. Mutationen oder Reassortierungen des Virusgenoms in Hinblick auf das Hämagglutinin haben also erhebliche Auswirkungen auf die Infektionsgefahr für die unterschiedlichen potentiellen Wirtszellen.

Das virale Enzym Neuraminidase verhindert durch die Abspaltung der zellulären Sialinsäure (s.o.) ein Ankleben neu gebildeter Grippeviren an der Membran der zu verlassenden Wirtszelle. Die Grippeviren und damit auch die Infektion können sich damit ungehindert ausbreiten. Außerdem unterbindet die Neuramidase die Apoptose, also das programmierte Absterben infizierter Wirtszellen und bremst die Bildung von Interferonen, wichtigen Botenstoffen des Immunsystems.

Die Neuramidase ist auch Ansatzpunkt der wichtigsten Medikamente gegen Grippe. Die beiden Neuramidasehemmer Oseltamivir (Tamiflu, Tabletten und Saft) und Zanamivir (Relenza, zur Inhalation) blockieren die Neuramidase und verhindern so die Ablösung der Grippeviren von ihren Wirtszellen, so daß sich die Infektion nicht weiter ausbreiten kann.

 

Vermehrung von Grippeviren unter Ausnutzung ihrer Wirtszelle. Quelle: http://www.ncbi.nlb.nih.gov

Die ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) einer Grippe treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Stunden bis Tagen auf, jedoch ist die Krankheit schon vorher ansteckend. Da Symptome treten sehr plötzlich auf. Typisch sind hohes Fieber (>40°C), Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen, trockener Husten, tränende Augen, Appetitlosigkeit und oft auch Übelkeit und Erbrechen. In der Regel dauern die Symptome 7–14 Tage an. Ein allgemeines Schwächegefühl und Appetitlosigkeit können aber noch einige Wochen darüber hinaus anhalten.

Die saisonale (interpandemische) Grippe gehört zu den Infektionskrankheiten mit der höchsten Sterblichkeit.

Das Gefährliche an der Influenza sind oftmals nicht die Viren selbst, sondern eine sekundäre bakterielle Infektion. Da durch die Grippeviren bereits geschwächt Organismus ist dem zweiten Ansturm durch die Bakterien manchmal einfach nicht mehr gewachsen. Es kommt dann zu einer schweren Lungenentzündung (Influenzapneumonie), die innerhalb weniger Stunden zum Tode führen kann.

Mindestens ebenso gefährlich sind Entzündungen des Herzmuskels (Myokarditiden)und des Gehirns (Enzephalitiden). Diese Komplikationen sind besonders häufig bei älteren Menschen und Kindern oder aber bei Menschen mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bronchialleiden, Stoffwechselstörungen (Diabetes)und Immunschwäche.

Die neue Schweinegrippe

Alle Grippeviren des Typs A stammen ursprünglich von Vögeln. Durch Gendrift und eine dementsprechende Veränderung der Virusoberfläche (Antigendrift), insbesondere des Hämoagglutins konnten die so neu entstandenen Grippeviren auch Säugetiere als Wirtsorganismen befallen, darunter auch der Mensch.

Große Bedeutung bei der Verbreitung und Neubildung von Grippeviren haben die Schweine. Sie werden in großer Anzahl als Nutztiere gehalten, und sie sind die einzige Säugetierart,in denen sich sowohl Grippeviren der Vögel als auch der Menschen vermehren können. Der Grund dafür liegt darin, daß ihre Atemwege mit Zellen ausgekleidet ist, auf deren Membranen zweierlei Sorten von Sialinsäure vorkommen: Eine kann Grippeviren von Vögeln als Andockstelle dienen, die andere passt zu Grippeviren des Menschen. Bei gleichzeitiger Infektion der Schweine mit Grippeviren unterschiedlicher Herkunft, können durch genetische Reassortierung der 8fach segmentierten Virengenome, Grippeviren mit vollkommen neuen Eigenschaften entstehen. Die Schweine dienen praktisch als „Mischgefäß“(„mixing vessel“) für verschiedene Grippevirenvarianten und wirken so als Bindeglied zwischen Vögeln, Menschen und anderen Säugetieren.

Die auf den Menschen übertragbare neue Schweinegrippe ging durch genetische Neukombination (Reassortierung) aus zwei Virusarten der nicht auf den Menschen übertragbaren klassischen Schweinegrippe hervor.Drei der acht Gensegmente  des neuen Virus , kodierend für NP, NS und H1-Hämagglutinin, gehen auf das klassische Schweineinfluenza-Virus von 1918 zurück, aus dem seinerzeit die  verhängnisvolle Spanische Grippe entstand (s.u.), welche 50 Millionen Todesopfer forderte! Die zwei Gensegmente PB2 und PA sind um 1998 von Vögeln auf nordamerikanische Schweine übergegangen und das Gensegment PB1 von Vögeln auf Menschen (1968) und von dort etwa 30 Jahre später auf Schweine. Die letzten beiden restlichen Gensegmente, welche die N1-Neuraminidase und das Matrix-Protein kodieren, stammen von einer unter Vögeln verbreiteten Virusvariante ab, die 1977 auf Schweine überging.

Die neue Schweinegrippe wurde erstmals in Mexiko auffällig, nachdem sich unter relativ jungen Menschen (30-45 Jahre)schwere Lungenentzündungen mit oft tödlichem Ausgang häuften. Bei der normalen saisonalen Grippe entwickeln sich schwere Verlaufsformen dagegen vor allem bei älteren Menschen und kleinen Kindern und bei Vorliegen von ernsten Vorerkrankungen. Das neue Virus war zudem deutlich ansteckender und die von ihm ausgelöste Grippe endete insgesamt betrachtet 4mal häufiger tödlich (Letalität 0,4%, saisonale Grippe 0,1%).

Schon Ende April 2009 als die Schweinegrippe in Mexiko ausbrach, warnte die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) vor einer weltweiten Verbreitung der Infektionskrankheit (Pandemie). Anfang Juni 2009 wurde schließlich die die höchste Alarmstufe ausgerufen, als sich die neue Schweinegrippe von Mexiko aus nach Nordamerika und dann auch sehr schnell weltweit ausgebreitet hatte.

Als Gegenmaßnahmen kommen der Einsatz von Neuramidasehemmern (Tamiflu und Relenza,s.0.) und vor allem eine vorbeugende Impfung in Frage. Der normale Impfstoff gegen die saisonale Grippe 2009/10 erwies sich als (nahezu) unwirksam. Daher wurde die Neuentwicklung eines angepassten Impfstoffes mit Hochdruck betrieben. Mittlerweile steht er weltweit in mehreren Varianten zur Verfügung. Speziell in Deutschland gibt es erhebliche Irritationen mit zwei unterschiedlichen Impfstoffen für priviligierte und nichtpriviligierte Bevölkerungskreise. Ergebnis war und ist eine erhebliche Verunsicherung und eine (zumindest vorübergehende)Verringerung der Bereitschaft sich gegen die neue Schweinegrippe impfen zu lassen.

Pandemrix, der „Volksimpfstoff“ ist ein Spaltimpfstoff, besteht also aus Teilen der Virushülle (Antigen). Daneben sind Aktivatoren zugesetzt, die das Immunsystem unspezifisch anregen, so daß weniger Antigen für eine ausreichende Immunantwort vonnöten ist. Ein weiterer Vorteil ist die bis zu einem gewissen Grade vorhandene Wirksamkeit auch gegen potentielle mutierte Varianten des Grippevirus. Aktivatoren wurden auch schon vorher bei Grippeimpfstoffen für Ältere eingesetzt (Fluad, empfohlen ab dem 65.Lebensjahr), um ein ausreichendes Ansprechen des bei diesem Personenkreis meist schon geschwächten Immunsystems zu erreichen. Aktivatoren können in seltenen Fällen aber auch Autoimmunerkrankungen (z.B. Rheuma) und allergische Reaktionen auslösen, äußerst selten sogar einen allergischen (anaphylaktischen)Schock. Ebenfalls problematisch ist die Abgabe in 10fach Dosen. Der Impfstoff muß dafür mit einem Konservierungsmittel versetzt werden, einer quecksilberhaltigen Verbindung (Thiomersal), die ebenfalls ein erhebliches allergisches Potential aufweist. Die verimpfenden Ärzte müssen auch immer 10 Personen für einen Impfdurchgang zusammenbekommen, da der Impfstoff geöffnet leider nur 24 Stunden haltbar ist. Erschwerend kommt noch hinzu, daß kleine Kinder die zwei halbe Dosen im Abstand von 3 Wochen erhalten sollen. Der organisatorisch-logistische Mehraufwand führt zwangsläufig zu erheblichen Verzögerungen beim Durchimpfen. Eine Abgabe in Mehrdosenbehältnissen ist aber andererseits auch nicht untypisch für einen Pandemieimpfstoff, wo es auf eine schnelle Herstellung ankommt.Normalerweise ist in so einem Fall auch von einer großen Impfbereitschaft auszugehen, so daß es kein Problem ist, 10er Gruppen für einen Impfduchgang zusammen zu bekommen.Der Impfstoff Pandemrix wurde vor der Zulassung bei Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren getestet.

Grafik_Grippeimpfstoffherstellung

Herstellung eines Grippeimpfstoffes mit Hilfe bebrüteter Hühnereier. Quelle: www.grippeinfo.de

Celvapan der Impfstoff für Politiker, hohe Beamte, Bundeswehrangehörige und nach Protesten auch für Schwangere enthält abgetötete Vollviren und weder Aktivatoren noch Konservierungsstoffe. Allerdings haben Vollviren ein höheres allergisches Potential als die Spaltprodukte des Virus. Zudem wurde der Impfstoff bei Kindern bisher noch nicht getestet.

In den USA sind übrigens nur Schweinegrippeimpfstoffe ohne Aktivatoren und erst recht ohne Konservierungsstoffe zugelassen(Ausnahme Lebensalter ab 65 Jahre). Auch in Österreich steht allgemein ein Impfstoff ohne Aktivatoren zur Verfügung.

Mein Fazit: Pandemrix mag nicht der optimale Impfstoff sein, aber er ist der EINZIGE den wir derzeit haben. Die Risikoabwägung spricht wie oben begründet meines Erachtens klar für eine Impfung gegen Schweinegrippe, schon alleine um die Krankheit nicht selbst weiterzuverbreiten und dem Virus reichlich Gelegenheit zu geben an Gefährlichkeit zuzunehmen.

Annex: Immunsystem und Impfung

Das Immunsystem schützt den Organismus vor krankheitserregenden Bakterien, Viren und Giften, aber auch vor entarteten körpereigenen Zellen. Dieser hochentwickelte Schutzmechanismus wird vor allem von den weißen Blutkörperchen getragen, die in einem ausgedehnten System von Lymphbahnen und Lymphknoten zirkulieren, das (außer im Gehirn) parallel zu den Gefäßen des Blutkreislaufs angeordnet ist. Die Leukocyten können jederzeit die Lymphflüssigkeit verlassen und in angrenzendes Gewebe oder Blutgefäße übertreten. In den Lymphgefäßen werden Krankheitserreger, Giftstoffe und Zelltrümmer abfiltriert und abgebaut (angeschwollene Lymphknoten bei Infektionen).

Die erste innere Barriere für eindringende Krankheitserreger ist das angeborene Immunsystem, dessen Leukocyten körperfremde molekulare Muster (Antigene) erkennen können und eine erste Immunreaktion starten: Leukocyten (Granulocyten, Makrophagen), die sich frei im Blut bewegen und von dort in das anliegende Gewebe vordringen können, greifen die Krankheitserreger direkt an, indem sie versuchen sie aufzufressen und abzubauen. Dabei werden sie von dem Komplementsystem unterstützt, einer Gruppe von Proteinen, die sich in in einer Reaktionskaskade nacheinander aktivieren, die Krankheitserreger für den Angriff markieren und so immer mehr Leukocyten anlocken. Es kommt zu einer Entzündung. Von großer Bedeutung für die Erkennung körperfremder molekularer Muster ist der Major Histocompatibility Complex(MHC). Diese durch Gene ganz spezifisch kodierten Proteine sitzen außen auf der Zellmembranen und markieren die betreffenden Zellen als intakt und körpereigen (immunologische Individualität). Da Krankheitserregern und krankhaft veränderten Körperzellen diese MHC-Komplexe fehlen, werden sie als fremd erkannt und angegriffen. Es werden aber auch Strukturmerkmale der Krankheitserreger selbst als Antigene direkt erkannt, z.B. Ribonukleinsäuren, die bei vielen Viren die Träger der genetischen Information sind.

Die angeborene Abwehr reagiert sehr schnell, ist aber nicht immer ausreichend. Wirksamer ist das lernende (adaptive) Immunsystem, das eine wirksamere krankheitserregerspezifische Abwehr aufbauen kann. Dafür benötigt es aber auch Zeit, so um eine Woche.

Das adaptive Immunsystem besteht aus zwei Teilen, dem humoralen und dem zellulären System. Beide Systeme produzieren Rezeptoren, die spezifische Merkmale (Antigene)der unterschiedlichen Krankheitserreger erkennen und gegen diese vorgehen können.

Die humorale Immunantwort (von lat. humor = Körperflüssigkeit) wird von B-Lymphocyten (B-Zellen) vermittelt. Diese Leukocyten verfügen über Antigenrezeptoren, die entweder als Antikörpermoleküle auf der äußeren Zellmembran sitzen oder sekretiert werden. Die Antikörper, ypsilonförmige, komplexe Eiweißmoleküle binden mit ihrer Erkennungsregion direkt an die Antigenstrukturen des Krankheitserregers und markieren diesen für den Angriff durch andere Leukocyten, z.B.Makrophagen(Fresszellen).

Die zelluläre Immunantwort wird von den T-Lymphocyten (T-Zellen)vermittelt. Auch diese Leukocyten tragen Antigenrezeptoren, die das Antigen aber nicht direkt, sondern nur in aufbereiteter Form erkennen: Die entsprechenden Antigene werden erst von Zellen (Makrophagen, B-Lymphocyten, infizierte Körperzellen) aufgenommen, verdaut und dann in kleinen Schnipseln zusammen mit einem MHC-Proteinkomplex auf der Oberfläche der äußeren Zellmembran  präsentiert. Diese Struktur wird dann von den verschiedenen T-Lymphocyten spezifisch erkannt, woraufhin diese dann die Immunantwort auslösen:

1)Die T-Helferzellen stimulieren durch Ausschüttung von Zytokinen Zellwachstum, Zellteilung und Aktivität der B-Lymphocyten (Proliferation, Ausschüttung von Antikörpern), aber auch der T-Lymphocyten selbst (positives Feedback). Zytokine lösen auch Fieber aus, was wiederum das gesamte Immunsystem stimuliert.

2)Die T-Killerzellen vernichten infizierte Zellen mitsamt den enthaltenen Krankheitserregern, indem sie einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. 

Humoral und Zellulär

Adaptives Immunsystem mit B- und T-Lymphozyten. Quelle: http://www.jameda.de/

Es vermehren sich also die Immunzellen, deren spezifischer Antigenrezeptor aktiviert wird. Nach dem Niederkämpfen des Kranheitserregers werden die meisten der antigenspezifischen Immunzellen beseitigt, doch einige entwickeln sich zu langlebigen Gedächniszellen (Memory-Cells), die bei einem erneuten Auftreten desselben Krankheitserregers sehr schnell aktiviert werden können. Die wirksamere adaptive Immunantwort setzt also mit deutlich geringerer Zeitverzögerung ein. Das läuft meist auf eine Immunität hinaus, da der Krankheitserreger im Normalfall schon so rasch beseitigt wird, daß er keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann.

Doch woher kommen all die ja unbedingt notwendigenden unterschiedlich gebauten Antikörper? Und wie genau funktioniert die Unterscheidung zwischen körpereigen und körperfremd? Die ungeheure Vielfalt der Antikörpern kommt duurch ein genetisches Lotteriespiel zustande: Antikörper sind genetisch kodierte Proteine. Die Gene für die Region des Antikörpers, welche die Antigene erkennnen soll liegen zunächst voneinander getrennt als Mini-Gen-Abschnitte vor. Erst unmittelbar vor der Produktion des jeweiligen Antikörpers werden sie in einer vom Zufall bestimmten Reihenfolge enzymatisch zusammengefügt. Aus der enormen Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten ergibt sich eine dementsprechend große Vielfalt an möglichen Antikörpern gegen (fast) alle nur denkbaren Antigene. Die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, manchmal aber auch ein- und mehrzellige Parasiten) verändern durch Mutation ihre Gene und entgehen so immer wieder ihrer Aufspürung durch das Immunsystem. Im Gegenzug bildet dieses durch Genneukombination ständig neue Antigenrezeptoren. Ein ständiges, nie endendes Wettrennen also. Und die Unterscheidung zwischen köpereigen und körperfremd? Die noch jungen B- und T-Lymphocyten kommen bei ihrer Reifung zunächst ausschließlich mit körpereigenen Antigenen (MHC-Proteinkomplex) in Berührung. Eine Aktivierung ihrer Antigenrezeptoren so löst einen programmierten Zelltod (Apoptose) der betroffenen Lymphozyten aus. Die zu körpereigenen Antigenen passenden Lymphozyten werden dadurch aussortiert. Übrig bleiben die Lymphozyten, deren Antigenrezeptoren durch alle nur denkbaren körperfremden Antigene aktivierbar sind. 

Das adaptive Immunsystem macht man sich auch im Falle von Impfungen zu Nutze. Impfstoffe (Vakzine) bestehen entweder aus intakten, abgeschwächten Krankheitserregern oder deren inaktiven Bruchstücken. Es können aber auch einzelne spezifisch antigene Proteine des Krankheitserregers gentechnisch erzeugt werden.

Nach der Impfung erkennt das adaptive Immunsystem die im Impfstoff enthaltenen Antigene  und erzeugt eine Immunantwort ohne echte Infektion. Es kann durch die Aktivierung der Immunzellen lediglich zu krankheitsähnlichen Erscheinungen wie Fieber, Kopfschmerzen oder lokalen Entzündungen und Schmerzen an der Einstichstelle kommen. Da aber keine intakten Krankheitserreger vorhanden sind, bleiben die Symptome meist harmlos und gehen schnell vorüber.

Infolge der ausgelösten Immunantwort entstehen auch Memory-Cells, die dann bei einer richtigen Infektion mit dem Krankheitserreger sofort aktiv werden. Die schnelle Immunantwort verhindert eine Erkrankung oder mildert sie zumindest deutlich ab.

Jens Christian Heuer

Quellen: http://www.rki.de/, http://www.spiegel.de/, Wikipedia

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