Bluthochdruck

Bluthochdruck, eine leider weitverbreitete Erkrankung

In Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an Bluthochdruck (Hypertonie). Nur bei 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta). In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuss, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann allein schon eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren; ansonsten ist eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Schlaganfall, Hirnblutungen und Blutgefässschäden, welche wiederum zu Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt und Nierenschädigungen führen.

Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefässsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gedrückten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und von dem Strömungswiderstand der Blutgefässe, d.h. der Elastizität und Weite der Blutgefässe, vor allem im Hochdrucksystem.

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Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Hezschlagvolumen aufbauen.

Durch den Herzschlag schwankt der Blutdruck regelmässig. Beim Zusammenziehen des Herzmuskels (Herzkontraktion), dem eigentlichen Pumpvorgang (Systole) ist er höher als bei der Entspannung des Herzmuskels (Diastole). Dadurch entsteht ein fühlbarer Puls und die beiden messbaren Blutdruckwerte. Die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl den diastolischen Blutdruck an. Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind noch Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90 und alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

Blutdruckregulation

Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Gehirn (Hirnstamm) sofort informiert, wenn der Blutdruck steigt oder fällt, um  dann direkt gegenzusteuern. Das geschieht kurz-, mittel- und langfristig:

Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus mit seinem Neurotransmitter Noradrenalin zu und die Aktivität des Parasympathikus mit seinem Neurotransmitter Acetylcholin ab. Dadurch verstärkt sich die Herztätigkeit und die peripheren (randständigen) Blutgefässe verengen sich, wodurch der Blutdruck wieder ansteigt. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles  genau umgekehrt.

Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleines in der Leber gebildetes Eiweiss) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefässwänden, das ACE (Angiotensin Converting Enzyme) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt ausserordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe, so dass diese sich verengen und der Blutdruck deutlich ansteigt. Ausserdem zerstört ACE im Blut herumschwimmende Kinine, kleine Eiweisskörper (Peptide), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefässe erweitern (Bradykinin, Substanz P). Das bewirkt eine zusätzliche Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen funktionieren in umgekehrter Richtung.

Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, dass die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen zunimmt. Die Natriumionen reichern sich ausserdem in den Blutgefässwänden an, so dass diese empfindlicher auf Noradrenalin reagieren, den Neurotransmitter  des Sympathikus. Folge: Der Blutdruck steigt. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, dass zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) hohen Blutdruck begünstigt, ist also durchaus berechtigt. Bei einem Blutdruckanstieg funktioniert auch dieser  langfristige Mechanismus in umgekehrter Rchtung.

Medikamente gegen Bluthochdruck

Die kurz-, mittel- und langfristigen Regelvorgänge für den Blutdruck bieten Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie des Bluthochdrucks:

Sympathikushemmer wirken direkt auf das Kreislaufzentrum im Gehirn, wo sie im vegetativen Nervensystem die Aktivität des Sympathikus verringern und so direkt den Blutdruck senken. Sie werden bevorzugt bei schwerem Bluthochdruck eingesetzt. Häufige Nebenwirkungen sind verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), Sedierung (lat. sedare = beruhigen), Mundtrockenheit und Potenzstörungen.
Beispiele für diese Medikamentengruppe sind: Clonidin (Catapresan (R)), Metyldopa (Presinol (R)), das zusätzlich noch die Noradrenalinsynthese stört (s.u.) und Dihydralazin (Nepresol (R)).

Entspeicherer/falsche Vorstufe Diese Medikamente führen zu einem Mangel an Noradrenalin in den Nervenendigungen (Synapsen) des Sympathikus, dessen Wirkung dadurch nachlässt. Die Blutgefässe erweitern sich und der Blutdruck sinkt. Guanethidin (Esimil (R)) und Reserpin (Briserin (R)) heben die Speicherfähigkeit der Bläschen (Vesikel) (innerhalb der Nervenendigungen) auf, in denen der Neurotransmitter Noradrenalin vor seiner Ausschüttung gespeichert wird, währenddessen Methyldopa (Presinol (R) , s.o.) als falsche Vorstufe die Noradrenalinsynthese in den Nervenendigungen stört, indem ein falscher Neurotransmitter gebildet wird.

Alphablocker bewirken eine Erweiterung der peripheren (randständigen) Blutgefässe, indem sie Alpha-Rezeptoren für Noradrenalin, den Neurotransmitter des Sympathikus auf den Muskelzellen in der Gefässwand blockieren. Der Sympathikus verliert dadurch seinen Einfluss auf die (glatte) Muskulatur der peripheren Blutgefäße, welche dadurch erschlafft. Wiederum erweitern sich die Blutgefässe, so dass der Blutdruck sinkt. Allerdings setzt über den Sympathikus, das Kreislaufzentrum (im Stammhirn) und den Renin-Angiotensin-Mechanismus (s.o.) eine Gegenregulation ein und hebt die anfangs erfolgte Blutdrucksenkung zumindest teilweise wieder auf. Abhilfe ist durch zusätzliche Gabe von Betablockern (Beruhigung des Herzens, Hemmung der Reninfreisetzung) und Diuretika möglich (s.u.). Bekannte Alphablocker sind Doxazosin (Cardular(R)), Prazosin (Minipress(R)) und Urapidil (Ebrantil(R)). Letzteres ist zusätzlich auch noch ein direkter Sympathikushemmer (s.o.).

Betablocker blockieren die Beta-Rezeptoren für Noradrenalin. Man unterscheidet Beta-1-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzen (Zunahme der Herzkraft und Herzfrequenz) und in der Niere (erhöhte Reninbildung) vorkommen und Beta-2-Rezeptoren, die in der Lunge (Erweiterung der Bronchien), in der Leber (vermehrter Abbau von Glykogen zu Glukose, einem Energielieferanten), in den Fettzellen (Mobilisierung der Fette als Energiereserve) und in den kleinen arteriellen Blutgefässen (Erweiterung, bessere Durchblutung der Organe und Muskeln) zu finden sind. Eine Blockade der Beta-1-Rezeptoren bremst das Herz, vermindert die Menge des in der Niere gebildeten Renins (Abschwächung des Renin-Angitensin-Mechanismus) und senkt so den Blutdruck. Die Beta-2-Blockade erschwert allerdings die Atmung, da die Bronchien dadurch enger werden (Vorsicht bei Patienten mit spastischer Bronchitis oder Asthma !). Angestebt wird deshalb eine möglichst selektive Beta-1-Blockade. Dies gelingt recht gut erreicht mit Atenolol (Tenormin(R)), Bisoprolol (Concor(R)) und Metoprolol (Beloc(R)). Nichtselektive Betablocker sind dagegen Propranolol (Dociton(R)), Sotalol (Sotalex(R)) und Carvedilol (Dilatrend(R)), welches nicht nur Beta-Rezeptoren blockiert, sondern auch die Alpha-Rezeptoren an den peripheren Blutgefässen (s.o.). Celiprolol (Selectol(R)) blockiert Beta-1 und aktiviert gleichzeitig die blutgefäßerweiternden Beta-2-Rezeptoren.

Häufige Nebenwirkungen der Betablocker sind Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit als Ausdruck einer überschiessenden Blutdrucksenkung. Weiterhin können Magen-Darm-Probeme und Potenzstörungen auftreten.

ACE – Hemmer blockieren das Enzym ACE und damit die Bildung des stark gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Die verringerte Bildung von Angiotensin II führt auch zu einer geringeren Aldosteronausschüttung durch die Nebennierenrinden, wodurch weniger Flüssigkeit von den Nieren zurückgehalten wird. Die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen sinkt. Die vermehrte Ausscheidung von gelöstem Kochsalz lässt die Natriumionenkonzentration in den Blutgefässwänden absinken, wodurch deren Reaktionsbereitschaft gegenüber dem gefässverengend wirkenden Sympathikus abnimmt (s.o.). All das zusammen senkt den Blutdruck deutlich. Da das Enzym ACE normalerweise die blutgefässerweiternden Kinine (s.o.) abbaut, nehmen durch die ACE-Blockade diese Peptide  (Bradykinin, Substanz P) im Blut zu. Das unterstützt einerseits die angestrebte blutdrucksenkende Wirkung, andererseits reizen diese Substanzen aber leider auch die Bronchien (starker Husten!). Diese sehr häufige Nebenwirkung der ACE-Hemmer betrifft bis zu 30% der Patienten.

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ACE-Hemmer dürfen nicht mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) kombiniert werden, da es sonst zu einer übermässigen Anreicherung von Kaliumionen im Blut kommt. Es besteht dann die Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrythmusstörungen und sogar Herzstillstand! Im Gegensatz zu den Betablockern sind die ACE-Hemmer stoffwechselneutral, d.h. sie haben keinen Einfluss auf den Fett- und Glukosestoffwechsel.Das ist insbesondere für Diabetiker von grosser Bedeutung. Die bekanntesten ACE-Hemmer sind Captopril (Lopirin(R)), Enalapril (Xanef(R)), Lisinopril (Acerbon(R)) und Ramipril (Delix(R)) .

AT-II-Blocker (Angiotensinantagonisten) verdrängen Angiotensin II von seiner Rezeptorbindungsstelle und heben so alle Wirkungen des Angiotensin II (s.o.) mehr oder weniger auf. Der Blutdruck sinkt. Da  ACE nicht gehemmt wird, tauchen auch  die Kinine nicht vermehrt im Blut auf, so dass der für ACE-Hemmer so typische Husten ausbleibt (s.o.). Auch die AT-II-Blocker dürfen auf gar keinen Fall mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) zusammen eingenommen werden. Bekannte AT-II-Blocker sind Candesartan (Blopress(R)), Losartan (Lorzaar(R)) und Valsartan (Diovan(R), Provas(R)).

Renin Inhibitoren blockieren direkt das Enzym Renin und verhindern so die Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I und damit auch den letzten Schritt zum gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Das ACE wird nicht gehemmt, so dass wie bei den AT-II-Blockern nicht mit einem durch vermehrte Kinine ausgelösten Husten zu rechnen ist. Der erste zugelassene Renin-Inhibitor ist das Aliskiren (Rasilez(R)).

Calciumantagonisten erweitern direkt die Blutgefässe, indem sie die glatte Gefässmuskulatur erschlaffen lassen, so dass der Blutdruck sinkt. Das erreichen sie, indem sie den langsamen Calciumioneneinstrom in die Muskelzellen blockieren. Die glatten Muskeln können sich dann bei Erregung nicht mehr zusammenziehen. Gleichzeitig erschweren Calciumantagonisten die elektrische Erregung der Muskulatur, die den Calciumeinstrom und damit das Zusammenziehen der Muskeln ermöglicht. Man unterscheidet selektive Calciumantagonisten wie Nifedipin (Adalat(R)), Nitrendipin (Bayotensin(R)) und Amlodipin (Norvasc(R)) von nichtselektiven Calciumantagonisten, die nicht nur auf die Gefässmuskeln sondern auch auf die Herzmuskeln wirken wie z.B. Verapamil (Isoptin(R)) und Diltiazem (Dilzem(R)). Nichtselektive Calciumantagonisten dürfen nicht bei Herzschwäche (Herzinsuffizienz) angewendet werden.
Calciumantagonisten verursachen häufig eine plötzliche, aber vorrübergehende Hautrötung (Flush) und auch Kopfschmerzen durch die Weitstellung der (arteriellen) Blutgefäße.

Nitrate werden in der Blutgefässwand enzymatisch abgebaut, wobei es zur  Freisetzung des Signalstoffes NO (Stickstoffmonoxid) kommt. NO gelangt in die Gefässmuskulatur und aktiviert dort eine enzymatische Reaktionskette, die im Endeffekt zu einer Abnahme der Calciumionenkonzentration führt, wodurch die Gefässmuskeln erschlaffen. Die weitgestellten arteriellen Blutgefässe lassen den Blutdruck absinken. Auch die Venen erweitern sich und können so mehr Blut aufnehmen. Dadurch wird das Herz entlastet, ebenso natürlich auch durch den gesunkenen Blutdruck. Wichtige Nitrate sind das Nitroglycerin (Nitrolingual(R)), das allerdings schnell in der Leber abgebaut wird und deshalb als Spray oder Zerbeisskapsel dargereicht werden muss, das Isosorbiddinitrat (Isoket(R)), dann das Isosorbidmononitrat (Conpin(R)) und schliesslich das Molsidomin (Corvaton (R)). Nitrate werden vorwiegend bei Vorliegen einer Angina Pectoris (Brustenge) eingesetzt, wenn ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im Herzmuskel besteht. Eine  Entlastung des Herzens hilft da natürlich weiter.

Weitere direkt gefäßwirksame Blutdrucksenker sind Minoxidil (Lonolox(R)), es öffnet die Kaliumkanäle, woraufhin die Kaliumionen die Muskelzellen verlassen und die Gefässe erschlaffen; Dihydralazin (Nepresol(R)), es hemmt vermittelt durch den Signalstoff IP3 (Inositoltriphosphat), die Freisetzung der langsamen Calciumionen (s.o.) aus dem ER (Endoplasmatisches Retikulum, ein membranumhülltes Röhrennetz innerhalb der Muskelzellen), so dass die Gefässwände ihre Spannung verlieren und Cicletanin (Justar(R) ), es steigert die in den Blutgefässwänden ablaufende Bildung von Prostacyclin, einem Peptid das gefässerweiternd wirkt.

Diuretika wirken auf die Nieren und sorgen dafür, dass vermehrt Natrium – und Chloridionen (Kochsalz), zusammen mit ihrem Lösungswasser ausgeschieden werden. Die vom Herzen zu pumpende Flüssigkeitsmenge wird geringer, so dass der Druck im Blutkreislauf sinkt. Wichtiger aber ist, dass durch die vermehrte Kochsalzausscheidung die  Konzentration der Natriumionen in der glatten Muskulatur der Blutgefässe zurückgeht. Die Muskelzellen werden dadurch weniger empfindlich gegen den Neurotransmitter Noradrenalin, und der Blutdruck sinkt aufgrund der verminderten Sympathikuswirkung (s.o.).

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Nephrone, die Grundbausteine der Niere Quelle:Wikipedia

Die Diuretika können nach ihren Wirkorten an den verschiedenen Abschnitten der Harnkanälchen (Nephrone) eingeteilt werden:

Thiazide wirken am oberen Teil des aufsteigenden Schenkels und hemmen dort den aktiven Natriumionen- und Chloridionentransport. Kaliumionen werden ebenfalls vermehrt ausgeschieden. Bekannte Thiazide sind Hydrochlorothiazid (Esidrix(R)) und Xipamid (Aquaphor(R)).

Schleifendiuretika wirken am unteren Teil des aufsteigenden Schenkels, kurz nach der Henle Schleife und blockieren dort den aktiven Natriumionen- , Kaliumionen- und Chloridionentransport; auch Calciumionen werden vermehrt ausgeschieden. Die Wirkung der Schleifendiuretika ist kurz aber intensiv, allerdings bei relativ hohen Kaliumverlusten. Furosemid (Lasix(R)) und Torasemid (Unat(R)) sind die wichtigsten Vertreter dieser Medikamentengruppe.

Kaliumsparende Diuretika wirken in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen und sind oft Gegenspieler (Antagonisten) des Aldosterons. Sie verdrängen das Aldosteron von seinem Rezeptor im Zellinneren, so dass das Aldosteron (gekoppelt an seinen Rezeptor) nicht mehr in den Zellkern eindringen kann, um dort die Produktion von Signaleiweissen, den AIP’s (Aldosteron Induzierte Proteine) auszulösen. Die AIP’s sind nichts anderes als die schon oben erwähnten Natrium-Kalium-Ionenpumpen. Kaliumsparende Diuretika erhöhen somit also die Ausscheidung der Natriumionen, weil es weniger  AIP’s gibt. Kaliumionen werden dagegen zurückgehalten. Die harntreibende Wirkung ist, verglichen mit den anderen Diuretika, sehr schwach. Am bekanntesten ist Spironolacton (Aldactone(R)). Häufig werden Kaliumsparende Diuretika mit anderen Diuretika kombiniert. Man hat dann eine ausreichende Wirkung und trotzdem keine Kaliumverluste, so bei Spironolacton mit Hydrochlorothiazid (Spironothiazid(R)) oder Spironolacton mit Furosemid (Spiro comp(R)). Es gibt auch Kaliumsparende Diuretika, die keine Aldosteronantagonisten sind. Sie wirken ebenfalls in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen. Allerdings blockieren sie dort Natriumkanäle und hemmen so den Natriumionen-Wasserstoffionen-Austausch. Dadurch wird wiederum die Kaliumionenausscheidung vermindert. Auch diese Kaliumsparenden Diuretika werden meistens mit anderen Diuretika kombiniert, z.B. Amilorid mit Hydrochlorothiazid (Diursan(R)) und Triamteren mit Hydrochlorothiazid (Dytide H(R)).

Das ungefähre Vorgehen bei einer medikamentösen Bluthochdrucktherapie soll nun zum Schluss noch kurz erklärt werden:

Monotherapie
Bei der Monotherapie mit nur einem Medikament muss unter Umständen mehrmals gewechselt werden, bis eines gefunden ist, auf welches der Patient gut anspricht und bei dem keine zu grossen Nebenwirkungen auftreten. Für die Monotherapie eigenen sich Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, AT-II-Blocker und Renin- Inhibitoren. Tritt innerhalb von 1-3 Monaten kein Therapieerfolg ein sollte zu einer Zweifachkombination übergegangen werden.

Zweifachkombination
Die Zweifachkombination ist einer Monotherapie überlegen, da sich die Wirkungen der verschiedenen Mittel oft potenzieren und verringert die Nebenwirkungen, weil die Einzelmedikamente geringer dosiert werden können. Daher geht man in der modernen Therapie des Bluthochdrucks dazu über, eher früher als später Medikamentenkombinationen von zwei oder sogar drei Medikamenten zu verordnen.
Typische Zweifachkombinationen sind:
Diuretikum und Betablocker oder Calciumantagonist oder ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker oder Renin-Inhibitor, Calciumantagonist und Betablocker oder ACE-Hemmer.
Reicht auch dies nicht aus, wird auf eine Dreierkombination umgestiegen.

Dreifachkombination
Hier sind typisch:
Diuretikum und Betablocker und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff,
Diuretikum und ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker bzw. Renin-Inhibitor und Calciumantagonist,
Diuretikum und Sympatholytikum und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff.

Ultima ratio
Schlägt all das nicht an, kombiniert man ein stark wirksames Diuretikum mit dem direkt gefässerweiternden Minoxidil und einem Alphablocker. Diese Kombination ist praktisch immer wirksam, wird aber leider oft schlecht vertragen.

Jens Christian Heuer

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