Nervenzelle und Gedächtnis

Seit Mitte der sechziger Jahre des 20. Jahrhunderts beschäftigte sich der amerikanische Neurobiologe Eric Kandel zusammen mit Kollegen zunächst an der New York University, später dann an der Columbia University mit den molekularen Mechanismen der Gedächtnisbildung auf der Ebene der Nervenzellen (Neuronen). Kandel wurde in Österreich geboren und verbrachte seine ersten 11 Lebensjahre in Wien, musste dann aber mit seinen Eltern und Geschwistern vor der Judenverfolgung der Nationalsozialisten nach Amerika fliehen. Nach einer psychiatrischen und psychoanalytischen Ausbildung wandte er sich schliesslich den biologischen Neurowissenschaften zu.

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Prof. Eric Kandel mit Ehefrau Denise Quelle:  http://www.swedenabroad.com/

Um den Vorgängen bei der Gedächtnisbildung auf die Spur zu kommen, wählte sich Kandel ein Versuchstier mit einem einfachen und daher übersichtlichen Nervensystem, die Meeresschnecke Aplysia californica (Kalifornischer Seehase). Aplysia hat lediglich 20.000 Neuronen, also eine wirklich deutlich günstigere Ausgangslage für Untersuchungen als beispielsweise beimMenschen, dessen Gehirn allein um die 100 Milliarden Neuronen enthält. Die Neuronen bei Aplysia sind zudem deutlich grösser, so dass elektrische Messungen  wesentlich leichter fallen.

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Aplysia Californica (Kalifornischer Seehase) Quelle: Wikipedia

Aplysia hat also ein einfaches Nervensystem mit strickleiterartigem Aufbau und 5 paarweise angeordneten Nervenzellansammlungen (Ganglien). Ein Gehirn, also ein zentrales Ganglion, welches die anderen an Grösse deutlich übertrifft fehlt jedoch. Trotz alledem ist Aplysia erstaunlich lernfähig und ist so alles in allem ein geradezu ideales Versuchstier für die Gedächtnisforschung.

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Anatomie von Aplysia Californica Quelle: http://www.geochembio.com/

Aplysia beherrscht 3 Arten des Lernens: Habituation, Sensitivierung und die klassische Konditionierung.

Unter Habituation versteht man die Fähigkeit eines Organismus sich an einen wiederholt dargebotenen, eindeutig ungefährlichen Reiz zu gewöhnen und ihn dann zu ignorieren. Sensitivierung ist das genaue Gegenteil. Da der  wiederholt dargebotene Reiz als gefährlich oder zumindest unangenehm erkann wird, fällt die Reaktion zunehmend stärker aus. Bei der klassischen Konditionierung folgt einem an sich neutralen Reiz direkt hinterher ein unangenehmer Reiz, wodurch beide Reize assoziativ verknüpft werden. Schliesslich reagiert der Organismus auf den zuvor neutralen Reiz (fast) genauso wie auf den unangenehmen Reiz.

Kandel beschränkte sich bei der Untersuchung derLernvorgänge bei Aplysia auf den Kiemenrückziehreflex, der über das hintere Addominalganglienpaar läuft. Bei Berührung der Atemröhre (Siphon) zieht das Tier normalerweise seine Kiemen (gill) ein, um sie zu schützen. Eine wiederholte schwache Berührung führt zur Habituation. Eine starke elektrische Reizung des Schwanzes (tail) oder Kopfes (head) löst nach mehrfacher Wiederholung einen verstärkten Kiemenrückziehreflex aus, führt also zur Sensitivierung. Auch eine klassische Konditionierung ist möglich, indem man unmittelbar nach einer leichten und harmlosen Berührung des Siphon einen heftigen elektrischen Schlag verabreicht.

Aplysia behält das Gelernte zunächst nur wenige Minuten behalten (Kurzzeitgedächtnis). Durch wiederholte Lernübungen, aber auch durch eine Folge besonders starker Reize lässt sich allerdings ein Langzeitgedächtnis von mehreren Wochen erzielen.

Kandel untersuchte nun genauer was mit den Nervenzellen bei diesen einfachen Lernvorgängen geschieht. Dabei richtete er seine Aufmerksamkeit auf die Übertragung von den sensorischen auf die motorischen Neuronen, welche ja letztendlich den Kiemenmuskel stimulieren.

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Eine Sensitivierung wird durch einen schmerzhaften elektrischen Schlag am Schwanz von Aplysia ausgelöst. Dadurch wird das sensorische Neuron 2 aktiviert Dieses aktiviert wiederum ein Interneuron aktiviert, das dann den Reflex vom Siphon, über das sensorische Neuron 1 und das Motoneuron zum Kiemenmuskel verstärkt. Quelle: Kandel,Schwartz and Jessell Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill (2000).

Die entscheidenden Veränderungen laufen an den Kontaktstellen (Synapsen) zwischen den sensorischen Neuron und dem Motoneuron des Kiemenmuskels ab. Dabei spielen die Interneuronen und ihr Neurotransmitter Serotonin die entscheidende Rolle.

Beim Kurzzeitgedächtnis wird lediglich die synaptische Übertragung verbessert ohne das strukturelle Veränderungen an den Synapsen selbst stattfinden:

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Kurzzeitgedächtnis: Serotonin (5-Hydroxy- Tryptamin or 5-HT), der Neurotransmitter des Interneurons bindet an seine Rezeptoren auf Synapsen des sensorischen Neurons 1. Über mehrere Zwischenschritte (G-Protein, Adenylatcyclase)wird vermehrt cAMP gebildet und darüber wiedrum das Enzym Proteinkinase A (PKA)aktiviert. PKA phosphorylisiert gemeinsam mit anderen Proteinkinasen Kaliumkanäle, so dass diese sich schliessen und sorgt so für ein verlängertes Aktionspotential mit erhöhtem Calciumeinstrom. Der Calciumeinstrom wird darüber hinaus auch infolge einer Phosphorylisierung der Calciumkanäle durch Proteinkinase C (PKC) erleichtert. Infolgedessen werden mehr Vesikel mit dem Neurotransmitter Glutamat mobilisiert, was zu einer stärkeren Kiemenrückziehreflex führt.  Quelle: http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Bei dem Langzeitgedächtnis finden dagegen strukturelle Veränderungen statt. Die Synapsen werden grösser (mehr Kontaktfläche) und auch ihre Anzahl nimmt zu. Dafür müssen bestimmte Strukturgene eingeschaltet und eine entsprechend verstärkte Biosynthese der Strukturproteine aufrecht erhalten werden:

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Langzeitgedächtnis:  Eine erhöhte Serotoninausschüttung des Interneurons führt zu einer so hohen cAMP – Konzentration im sensorischen Neuron 1, dass die aktivierten (PKA, MAPK) auch in den Zellkern wandern. PKA aktiviert CREB 1, ein Regulatorgen, das an den Promoter (Beförderer) von Genen bindet, welche für strukturelle Proteine der Synapsen verantwortlich sind und diese dadurch einschaltet. Ebenso wird das Gen für Ubiquitinhydrolase eingeschaltet, ein  Enzym das die Proteinkinaseaktivität aufrecht erhält. MAPK deaktiviert CREB 2, ein Regulatorgen für einen Repressor (Unterdrücker) der die Gene für die synaptischen Strukturproteine durch Bindung an ihren Promoter abschaltet. Die Strukturproteine ermöglichen eine Vergrösserung der Synapsen und auch ein Wachstum neuer Synapsen. Quelle: http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Es gibt nun einen Mechanismus der dafür sorgt, dass die strukturellen Veränderungen nur an den erregten, nicht aber an allen Synapsen des Sensorischen Neurons 1 stattfinden. Das funktioniert, weil die eigentliche Biosynthese der Strukturproteine erst  in den Synapsen selbst stattfindet und dort erst in Gegenwart des Neurotransmitters Serotonin beginnen kann:

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Selektive Verstärkung: Die Biosynthese der Strukturproteine kann nur in den Synapsen selbst stattfinden. Die Synapsen werden von den Strukturgenen mit der jeweiligen m-RNA (messenger RNA) versorgt. Die m-RNA transportiert also die genetische Information zu den Synapsen, welche aber nur in Gegenwart der aktiven Form eines bestimmten Proteins, des CPEB abgelesen werden kann. CPEB liegt jedoch zunächst nur in inaktiver Form (Conformation A) vor. Der Neurotransmitter Seotonin ermöglicht aber über mehrere Zwischenschritte die Bildung éiner kleinen Menge an aktivem CPEB (Conformation B). CPEB ist ein Prion, d.h. seine aktive Form ist in der Lage selbststätig die inaktive in die aktive Form umzuformen. Auf diese Weise wird nur in den Synapsen, die Serotonin binden die inaktive in die aktive Form des CPEB umgewandelt und damit auch die Biosynthese der Strukturproteine gestartet, da das aktive CPEB ja ein Ablesen der m-RNA ermöglicht. Quelle: http://www.hhmi.org/

Auch bei hochentwickelten Tieren und dem Menschen läuft die Gedächtnisbildung nach einem ähnlichen molekularen Schema wie bei Aplysia ab. Oft übernimmt aber auch der Neurotransmitter Dopamin die Rolle des Serotonins, so z.B. beim räumlichen Langzeitgedächtnis an dem der Hippocampus, eine paarweise angelegte Struktur unter den beiden Grosshirnrinden ganz entscheidend mitwirkt.

Die Gedächtnisforschung bietet faszinierende Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Vergesslichkeit im Alter. Zumindest bei Mäusen war man damit schon erfolgreich.

Mäuse scheuen helles Licht. Setzt man sie auf eine von oben hell erleuchtete Scheibe, die mit 20 Fluchtlöchern (manchmal auch 40) umrandet ist, von denen aber nur eines in eine dunkle Fluchtkammer führt, so versuchen sie das richtige Loch zu finden. Zunächst nach dem Zufallsprinzip, dann der Reihe nach und wenn es an den umgebenden Wänden optische Hinweisreize (Dreiecke, Quadrate, Sterne, Farbfelder u.ä.) gibt bei Wiederholung auch ganz gezielt.

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Barnes- Labyrinth für Mäuse Quelle: http://www.jax.org/

Junge Mäuse im Alter von 3 Monaten meistern diese Versuchsanordnung (Barnes Labyrinth) fast immer und finden rasch die richtige Fluchtstrategie. Ältere Mäuse haben aber grosse Schwierigketen. Im Alter von 12 Monaten sind nur noch 25% der Mäuse erfolgreich, im Alter von 18 Monaten sogar nur noch rund 10%.

Durch Arzneistoffe, welche die Dopaminrezeptoren im Hippocampus der Mäuse aktivieren (Dihydrexidin, SKF 81297, bisher keine therapeutische Bedeutung!), gelang es die Lernfähigkeit der mit dem Barnes – Labyrinth überforderten älteren Mäuse soweit zu steigern, dass sie genauso gut abschnitten wie die ganz jungen Mäuse. Dasselbe gelang auch mit einem Arzneistoff, dem Rolipram, der den Abbau von cAMP innerhalb der Synapsen hemmt. In beiden Fällen verbesserte sich die Signalübertragung und damit sowohl Kurzzeit als auch Langzeitgedächtnis.

Für seine bahnbrechenden Arbeiten über die molekularen Mechanismen des Gedächtnisses erhielt Eric Kandel im Jahre 2000 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Quellen: Eric Kandel: Auf der Suche nach dem Gedächtnis , Siedler Verlag, München 2006, Eric Kandel: Nobel Lecture (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2000/kandel-lecture.html), Michael D. Mann:The Nervous System In Action
 http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Jens Christian Heuer

Mehr über Nervenzellen (Neuronen) hier

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Kommentare

  • Hedda Heuer  On 8. Mai 2009 at 08:28

    Ich habe irgendwo gelesen, dass mit verstärkter Dopaminwirkung das Lernen an Erfolgen erleichtert wird, das Lernen aus Miserfolgen jedoch nicht. Weißt Du mehr darüber?

    Deinen Artikel finde ich toll, auch wegen des wunderschönen Fotos von Aplysia.
    Deine Hedda

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