Arteriosklerose

Arteriosklerose – Die Krankheit

Die Arteriosklerose (Arterienverkalkung) ist eine Erkrankung der arteriellen Blutgefässe bei der es durch Ablagerungen zu einer Verengung des Gefässdurchmessers und zu Verhärtungen der Gefässwände kommt. Der Blutfluss wird so gestört, und durch die mangelnde Elastizität der Blutgefässe entwickelt sich ein Bluthochdruck. Bei Fortschreiten der Erkrankung, die meist über längere Zeit unerkannt bleibt, treten Durchblutungsstörungen auf, später kommt es auch zu Gefässverschlüssen. Je nach wo das passiert, erleidet der Betroffene entweder einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, oder es entwickelt sich eine Niereninsuffizienz (Nierenschwäche). Arteriosklerose begünstigt also Krankheiten, die vor allem in den entwickelten Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen zählen. Über 50% der Bevölkerung sterben an derartigen ateriosklerotisch bedingten Erkrankungen.

Die Blutgefässwand reguliert aktiv den Blutfluss und besteht aus drei verschiedenen Schichten:

Die innere Beschichtung der Blutgefässe, die Intima wird von einer einfachen Lage flacher Zellen, den Endothelzellen gebildet und sorgt für einen reibungsfreien Blutfluss. Eine dünne Biomembran aus einer Lipiddoppelschicht mit mosaikartig eingelagerten Eiweissen (Proteinen) trennt die Intima von der Media, eine Schicht aus glatten Muskelfasern. 

blutgefass

Blutgefäss im Querschnitt.  Quelle: DAZ 05.01.2006

 Zieht sich die Muskeln zusammen, so verengt sich das Blutgefäss, wodurch der  Blutdruck steigt und umgekehrt. Auf diese Weise kann der Blutfluss durch das vegetative Nervensystem unwillkürlich reguliert werden. Die äusserste Schicht, die Adventitia besteht aus lockerem Bindegewebe und verankert das Blutgefäss im umliegenden Gewebe.  Bei den feinsten Blutgefässen, den Kapillaren fehlen Media und Adventitia, so dass ein besonders intensiver Stoffaustausch mit der Umgebung stattfinden kann.

Arteriosklerose – Entstehung I

Voraussetzung für die Entwicklung einer Arteriosklerose ist eine Schädigung der Endothelzellschicht der Intima. Das Endothel ist nicht einfach nur die innere Beschichtung der Blutgefässe, sondern übernimmt auch wichtige Funktionen:

Es ist für den Transport von Sauerstoff, Nährstoffen und Botenstoffen aus dem Blut ins Gewebe zuständig und auch an der Blutdruckregelung beteiligt. Steigt ber Blutdruck, so setzt das Endothel gasförmiges, hochreaktives Stickstoffmonoxid (NO) frei. Das führt zur Blutdrucksenkung, denn innerhalb der Zellen der glatten Muskulatur der Media bindet NO an ein Enzym, was wiederum eine enzymatische Reaktionskette in Gang setzt, an deren Ende, die eine verminderte Freisetzung von Calciumionen aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER, ein Netzwerk von Hohlräumen aus Biomembranen mit zahlreichen Enzymen und Transportproteinen) innerhalb der Muskelzelle steht. Ohne freie Calciumionen aber auch keine Muskelkontraktion. Die glatte Gefässmuskulatur der Media erschlafft, die Blutgefässe erweitern sich, und der Blutdruck sinkt. Das Ganze funktioniert selbstverständlich auch umgekehrt.

Das intakte Endothel verhindert weiterhin ein Anhaften (Adhäsion) von weissen Blutkörperchen (Leukozyten) und Proteinen und sondert blutgerinnungshemmende Stoffe ab, so dass sich keine unerwünschten Blutgerinsel bilden können.

Infolge einer Schädigung der Endothelzellschicht kommt es zu leicht zu einer Arteriosklerose: Die Endothelzellen bilden nur noch wenig NO und verengen sich, so dass der Blutdruck steigt. Noch wichtiger für die Entwicklung einer Arteriosklerose aber ist: Die Endothelzellen wirken nicht mehr antiadhäsiv, sondern bilden sogar Adhäsivmoleküle aus, die ein Anheften und Eindringen weisser Blutkörperchen (Monozyten und T-Lymphozyten), aber auch von Lipoproteinen (LDL) ermöglichen!  

Ein kurzes Zwischenspiel: Der Fettstoffwechsel

Lipoproteine (fetthaltige Eiweisse) spielen eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel. Sie sind annähernd kugelförmig und enthalten lipophile Cholesterinester und Trigyceride (Fette, Verbindung eines mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren), umgeben von einer Hülle aus Phospholipiden, Cholesterin und Proteinen.  Es gibt mehrere Sorten; die sich in Zusammensetzung und Dichte voneinander unterscheiden: Chylomikronen (mit der geringsten Dichte aller Lipoproteine) und VLDL (Very Low Density Lipoproteine, sehr geringe Dichte), beide sehr  triglyceridreich; sowie HDL (High Density Lipoproteine, hohe Dichte) und LDL (Low Density Proteine, geringe Dichte), beide cholesterinreich, aber mit unterschiedlichen Proteinen.

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Aufbau eines Lipoproteins (LDL). Quelle: http://www.biomedicale.univ-paris5.fr/

Trigyceride aus der Nahrung werden im Dünndarm mit Hilfe der Gallensäuren emulgiert, enzymatisch gespalten und über die Zellen der Darmwand (Enterozyten) aufgenommen. Dann werden sie, wiederum enzymatisch, neu zusammengesetzt.  Cholesterin wird über ein spezielles Transportsystem aufgenommen und enzymatisch verestert. Danach werden Triglyceride und Cholesterinester zusammen mit Phospholipiden, Proteinen und freiem Cholesterin in Chylomikronen verpackt und in die Blutbahn abgegeben. Auf den Endothelzellen der Intima sind Lipoproteinlipasen (LPL) verankert, Enzyme, die aus den in der Blutbahn herumschwimmenden Chylomikronen Fettsäuren freisetzen, die dann mit Hilfe spezieller Transportproteine (FABP=Fetty Acid Binding Proteine) ins Zellinnere und dann weiter in die zu versorgenden Gewebe gelangen. Dort werden die Fettsäuren verstoffwechselt, um Energie zu liefern, oder um als Grundbaustein für Biomembranen oder Botenstoffe zu dienen. Die nach dem Verlust der Trigyceride nun relativ cholesterinreichen Überbleibsel (Remnants) der Chylomikronen werden von der Leber aufgenommen, um dort ihr Cholesterin abzugeben. Zusammen mit dem von der Leber selbst produzierten Cholesterin wird VLDL aufgebaut und an die Blutbahn abgegeben. Die LPL auf den Endothelzellen der Blutgefässe spaltet aus den Trigyceriden der VLDL wiederum freie Fettsäuren ab, wodurch über eine Zwischenstufe cholesterinreiches LDL entsteht, welches über spezielle Rezeptoren von den Endothelzellen aufgenommen werden kann. LDL wird abgebaut und das Cholesterin von dem umliegenden Gewebe aufgenommen. Dort dient es als Baustoff für Biomembranen und Steroidhormone (Sexualhormone, körpereigenes Cortison usw.). Überschüssiges Cholesterin wird in Form von HDL an die Blutbahn abgegeben und zum grossen Teil in die Leber zurücktransportiert. Da auf diese Weise Cholesterin aus dem Blut entfernt wird, gilt das HDL im Gegensatz zu LDL als das „gute Cholesterin“. In den Leberzellen (Hepatozyten) wird das HDL unter Abgabe von Cholesterin enzymatisch zerlegt. Der nicht in die Leber transportierte Rest wird vom HDL direkt auf LDL oder im Austausch gegen Triglyceride auf VLDL übertragen.

Arteriosklerose – Entstehung II

Die unter die Intima in die Media vorgedrungenen Monozyten wandeln sich zu Makrophagen (Fresszellen), die über den sogenannten Scavenger-Rezeptor ungebremst das reichlich vorhandene LDL aufnehmen und dabei zu fettüberladenen Schaumzellen degenerieren. Die Fette in den LDL werden mit der Zeit ranzig und locken weitere Monozyten an. 

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Entstehung der Arteriosklerose (Erläuterungen im Text). Quelle: DAZ 05.01.2006

Makrophagen und T-Lymphozyten setzen entzündungsfördernde Botenstoffe (Zytokine, Tumornekrosefaktor) frei, die eine vermehrte Bildung von Adhäsionsmolekülen auslösen.Dadurch dringen noch mehr weisse Blutkörperchen und Lipoproteine (LDL) ein. Eine Entzündung im kleinen Massstab kommt in Gang. Im Laufe der Zeit entwickelt sich ein Atherom,  eine Verdickung der Blutgefässwand. Im Inneren des Atheroms befinden sich die mit LDL überladenen Schaumzellen und auch zahlreiche Muskelzellen der Media, welche nach und nach absterben (nekrotischer Kern). Die Nachbarzellen des Atheroms erzeugen Kollagen, das ein schützendes Bindegewebe zum Blutgefäss hin bildet und so den entzündlichen Prozess vom Blut vorerst trennt. Doch die Makrophagen setzen eiweissspaltende Enzyme frei, so dass sich das schützende Bindegewebe, die Plaque, durch die fortlaufende Entzündung allmälich auflöst. Schliesslich reisst die Schutzschicht, und es kommt zum direkten Kontakt zwischen Blut und dem nekrotischen Kern des Atheroms.

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Stadien der arteriosklerotischen Gefässveränderung. Quelle: DAZ 05.01.2006

Augenblicklich wird eine Blutgerinnungsreaktion in Gang gesetzt, und es bildet sich ein Blutpropf (Thrombus), der zu einem akuten Gefässverschluss führen kann. Dann kommt es zu starken Durchblutungsstörungen und oft stirbt das Gewebe ab, weil es durch das nun verstopfte Blutgefäss nicht mehr mit Sauerstoff versorgt wird. Es drohen Herzinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen und ein Absterben ganzer Gliedmassen.

Arteriosklerose – Die wahren Ursachen

Am Anfang des arteriosklerotischen Krankheitsprozesses steht also eine Schädigung der Endothelzellen (Intima)der arteriellen Blutgefässe. Doch wie kommt es zu dieser Schädigung? Eine bis heute weitgehend akzeptierte Erklärung gibt die Verletzungshypothese (Response to Injury). Danach sind mechanische Belastungen der Blutgefässe für die Schädigung der Endothelzellen verantwortlich. Das erscheint besonders plausibel für die in andauernder Bewegung befindlichen Herzkranzgefässe und schon hat man eine Erklärung dafür, warum so viele Menschen einen Herzinfarkt bekommen. Doch wenn die Verletzungshypothese zutrifft; warum gibt es dann kaum Infarkte der mechanisch stark belasteten Fusssohlenarterien, und warum haben Diabetiker (Zuckerkranke) oft in (beinahe) allen Blutgefässen eine Arteriosklerose, unabhängig vom Grad der mechanischen Belastung?

Ein Wissenschaftlerteam um Prof. Krieglstein vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Marburg fand in den letzten Jahren eindeutige Beweise für ihren alternativen Erklärungsansatz, die sogenannte Marburger Hypothese. Ausgangspunkt ist der Befund, dass in den Bereichen, wo es später zur Arteriosklerose kommt, die Endothelzellen der Intima eine besonders hohe Teilungsrate aufweisen, sich also sehr häufig teilen. Das wiederum deutet auf eine verstärkte Apoptose der Endothelzellen hin. Die Apoptose ist ein programmierter Zelltod, der es dem Körper ermöglicht alte Zellen abzubauen und durch neue zu ersetzen, ohne das es dabei zu einer Entzündungsreaktion kommt, denn die Membranen der absterbenden Zellen bleiben bis zum Schluss intakt.  Entzündungsfördernde Stoffe werden somit nicht freigesetzt.

Ein Schlüsselprotein, das BAD (Bcl-2-antagonist of cell death) entscheidet darüber, ob eine Zelle weiterlebt oder stirbt. Wird BAD durch ein bestimmtes Enzym, eine Kinase, mit einem Phosphorsäurebaustein gekoppelt (phosphoryliert), dann überlebt die Zelle. Spaltet hingegen ein anderes Enzym, die Proteinphosphatase 2 C (PP2C) den Phosphorsäurerbaustein wieder ab, so löst das eine Apoptose der Zelle aus.

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Regulation der Apoptose über das BAD-Protein. Quelle: DAZ 05.01.2006

Die Wissenschaftler aus Marburg stellten nun bei Experimenten mit Endothelzellkulturen fest, dass in Gegenwart von ungesättigten Fettsäuren, welche durch LPL aus Lipoproteinen freigesetzt wurden, die Aktivität der PP2C enorm (um das 12-fache!) ansteigt und dementsprechend auch die Apoptose!

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Die Lipoproteine  VLDL und LDL enthalten viele ungesättigte Fettsäuren. Daher kommt es zur verstärkten Apoptose unter den Endothelzellen, wenn diese Lipoproteine durch Lipoproteinlipasen gespalten werden. HDL enthält dagegen nur wenige ungesättigte Fettsäuren. Quelle: DAZ 05.01.2006

Mit anderen Worten: Ungesättigte Fettsäuren, die ausschliesslich aus der Nahrung stammen, weil der Körper sie nicht selbst herstellen kann, bewirken eine gesteigerte Agoptose und damit auch die für eine Arteriosklerose entscheidende Schädigung des Blutgefässendothels.  Die ungesättigten Fettsäuren werden wiederum durch die Lipoproteinlipasen (LPL) aus VLDL, LDL und aus Chylomikronen freigesetzt. HDL enthält hauptsächlich Cholesterin, aber kaum Triglyceride. Deshalb liefert HDL unter Einwirkung der endothelialen LPL auch nur wenige ungesättigte (freie) Fettsäuren. Cholesterin ist also nicht der direkte Auslöser der Arteriosklerose, spielt aber trotzdem indirekt eine entscheidende Rolle,  denn ohne Cholesterin auch kein LDL!

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Ungesättigte Fettsäuren: cis – Fettsäuren (links, hier die Ölsäure aus dem Olivenöl) senken LDL, erhöhen HDL und senken auf diese Weise die Blutfette. Sie gelten daher als wichtiger Bestandteil einer gesunden Ernährung. Allerdings lösen sie im Übermass auch eine Apoptose des Blutgefässendothels aus (siehe Text) und sind so mitentscheidend für die Entwicklung einer Arteriosklerose. Dafür ist eine Mindestkettenlänge von 15 Kohlenstoffatomen erforderlich. trans – Fettsäuren (rechts, hier die Elaidinsäure) kommen in gehärtetem Pflanzenfett und Butter vor. Da sie LDL erhöhen und HDL senken und somit erhöhte Blutfettwerte begünstigen, gelten sie gemeinhin als ungesund. Quelle: Wikipedia

Die Marburger Hypothese erklärt im Gegensatz zur Verletzungshypothese  die bei Diabetikern weitverbreitete Arteriosklerose der grossen und kleinen Blutgefässe (Makro- und Mikroangiopathien). Aufgrund eines Insulinmangels oder einer zu geringen Wirkung des Insulins (Insulinresistenz) können die Körperzellen der Diabetiker, den Blutzucker Glucose nicht ausreichend aufnehmen und als Energiequelle nutzen. Ersatzweise wird der Energiebedarf durch Fettsäuren gedeckt. Das erfordert übermässig viel LDL, aus dem die LPL dann freie Fettsäuren  herauslöst, darunter natürlich auch viele ungesättigte Fettsäuren, welche wiederum eine Apoptose im Epithel auslösen und damit auch den arteriosklerotischen Krankheitsprozess!

Auch die Tatsache, dass es mehr Herzinfarkte als Scghlaganfälle gibt lässt sich nun verstehen. Während der Herzmuskel rund 70% seiner Energie aus Fettsäuren gewinnt, verwendet das Gehirn hauptsächlich Glucose.

Arteriosklerose – Vorbeugung und Behandlung

Am allerwichtigsten sind vorbeugende Massnahmen (Prävention). Dazu zählt vor allem eine gesunde, nicht zu cholesterinreiche Ernährung mit reichlich Gemüse, Obst, Vollkornprodukten und wenig Fleisch, ausgenommen Fisch (mediterane Kost). Ballaststoffe und vor allem Haferbrei binden Cholesterin und vermindern so dessen Aufnahme mit der Nahrung. Wichtig ist auch genug Bewegung, weil durch den dann höheren Energieberbrauch auch nur wenig überschüssige Fette anfallen.

 

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Ernährungspyramide Quelle: Wikipedia

Ist der Cholesterinspiegel aber trotzdem immer noch zu hoch, schwimmt also immer noch zuviel LDL in der Blutbahn, bleibt nur eine Behandlung mit cholesterinsenkenden Medikamenten, welche in die Hände eines Arztes gehört. 

Jens Christian Heuer

Quellen: Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ) vom 05.01.2006, Seite 37-49, Taschenatlas der Pharmakologie von Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, und Lutz Hein (Neuauflage 2008), Wikipedia.

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