Migräne

Migräne – Symptome und Auslöser

Die Migräne ist ein anfallsartig auftretender, pulsierender, meist halbseitiger Kopfschmerz unter dem 10 – 15% aller Menschen regelmässig leiden. Fast immer kommt es auch zu Schwindel, Erbrechen und zu einer grossen Empfindlichkeit gegenüber Sinneseindrücken, wie hellem Licht oder lauten Geräuschen. Die Migräne kündigt sich über Stunden bis Tage vorher an:  Nervosität, auffällige Stimmungsschwankungen, Konzentrationsprobleme, grosse Müdigkeit, bei anderen aber auch durch Überaktivität.

Auslöser der Migräne können bestimmte Situationen, Substanzen und sehr starke Sinneseindrücke sein, beispielsweise Stress, Schlafmangel, Wetterwechsel, Muskelverspannungen (im Nacken), Alkohol, Kaffee, Medikamente, Süssigkeiten, helles Blitzlicht und zu langes Arbeiten am Computerbildschirm. Eine genetische Disposition ist wahrscheinlich.

Die Kenntnis der Migräneauslöser bietet einen Ansatz für vorbeugende Massnahmen gegen Migräneanfälle. Gesunde Ernährung, ein regelmässiger Tagesablauf, eine ausreichend lange Nachtruhe, Entspannungsübungen gegen Stress (z.B. Yoga, autogenes Training, progressive Muskelentspannung), leichter Ausdauersport und häufiger Aufenthalt im Freien können hilfreich sein.

Exkurs: Die Progressive Muskelentspannung (PMR = Progressive Muskelrelaxation) nach Jacobson ist eine Verhaltenstherapie und bei Migräne besonders geeignet. Bei diesem Verfahren soll durch die willentliche und bewusste An- und Entspannung bestimmter Muskelgruppen ein Zustand tiefer Entspannung des ganzen Körpers erreicht werden. Die einzelnen Muskelpartien werden in einer bestimmten Reihenfolge zunächst angespannt, dann die Muskelspannung für eine kurze Zeit gehalten und schliesslich wieder gelöst. Die Person konzentriert sich auf den Wechsel zwischen Anspannung und Entspannung und auf die eigenen Empfindungen dabei. Durch die verbesserte Körperwahrnehmung wird die Muskelspannung gesenkt. Mit der Zeit soll gelernt werden, eine Muskelentspannung herbeizuführen, wann dies gewünscht wird. Damit kann körperlicher und seelischer Stress gemildert, vorhandene Muskelverspannungen  gelockert und damit auch Migräneanfällen vorgebeugt werden.  Kurse werden vielerorts angeboten, an Volkshochschulen oder durch andere speziell geschulte Personen (z.B. http://www.beersternaturheilpraxis.de/mj.html).

In 15−20% der Fälle geht dem eigentlichen Migräneanfall eine „Aura“ voraus, die mit der Wahrnehmung von Lichtblitzen und von grell blendenden gezackten Formen, welche langsam durch das Gesichtsfeld wandern, einhergeht und  über 20−30 Minuten andauert. Häufig kommt es gegen Ende der Aura auch noh zu Gesichtsfeldausfällen. 

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Künstlerische Darstellung der Migräne – Aura  Quelle: http://www.nytimes.com/ 

Relativ selten sind dagegen Sprachstörungen, Missempfindungen in Gesicht, Armen und Beinen, oder sogar Lähmungserscheinungen.

 

CSD und Migräne

Die Aura ist eine Folge  der sogenannten „Cortical Spreading Depression“ (CSD). eine langsam voranschreitende neurale Depolarisation der Hirnrinde. Dabei bricht die elektrische Spannung in den Neuronen (Nervenzellen) der Hirnrinde zusammen, woraufhin ein elektrischer Strom fliesst und von Neuron zu Neuron übertragen wird. Danach bricht die elektrische Aktivität vorübergehend zusammen. Auch bei Migränekranken ohne Aura steht immer eine CSD am Anfang eines Migräneanfalls.

Exkurs:  Neuronen (Nervenzellen) entsprechen in ihrem grundsätzlichen Aufbau einer normalen Zelle, weisen allerdings die Besonderheit auf, dass sie elektrische Impulse erzeugen und weiterleiten können. Neuronen empfangen elektrische Signale mit ihren Dendriten von anderen vorgeschalteten Neuronen und leitet sie über den Zellkörper und das sich oft auch verzweigende Axon an weitere nachgeschaltete Neuronen oder auch an andere Erfolgsorgane (z.B. Muskeln) weiter. Die Weitergabe der Signale einer Nervenzelle an nachgeschaltete Nervenzellen (oder andere Zellen) erfolgt chemisch über Kontaktstellen (Synapsen) durch  Signalstoffe (Neurotransmitter). Dieser wird von der Nervenzelle hergestellt, in kleinen Bläschen (Vesikeln) gespeichert und bei Eintreffen eines elektrischen Impulses von den Synapsen ausgeschüttet. Über kleine Zwischenräume (synaptischer Spalt) erreichen die Neurotransmitter sehr schnell nachgeschaltete Nervenzellen (oder andere Zellen wie z.B. Muskelzellen) und lösen dort neue elektrische Impulse (oder andere Reaktionen, z.B. Muskelkontraktion) aus. Nach Gebrauch werden die Neurotransmitter entweder durch enzymatischen Abbau oder durch Wiederaufnahme in die Synapsen wieder schnell inaktiviert, so dass eine erneute Signalübertragung möglich ist. Neben Neuronen die elektrische Impulse auslösen, gibt es auch sogenannte inhibitorische Neuronen (hemmende Nervenzellen), deren Synapsen Neurotransmitter enthalten, die bei Ausschüttung die elektrische Erregbarkeit nachgeschalteter Neuronen vermindern.

Die CSD wird durch äussere Reize ausgelöst (Migräneauslöser, s.o.), beginnt meist spontan an einem Punkt der Grosshirnrinde, breitet sich dann mit einer Geschwindigkeit von 3-5 Millimeter pro Minute in konzentrischen Kreisen aus, bleibt dabei aber fast immer auf eine Hirnhälfte (Hemisphäre) beschränkt.  Wenn die Depolarisation der Neuronen das Sehzentrum erreicht, löst das die beschriebenen visuellen Symptome der Aura aus. Die Lichterscheinungen sollen dabei auf der Neuronendepolarisation beruhen, während die Gesichtsfeldausfälle dem anschliessenden Zusammenbruch der elektrischen Aktivität zugeordnet werden. Die Depolarisationsphase geht mit einer Mehrdurchblutung der Hirnrinde einher. Wird die elektrische Aktivität allerdings vorübergehend unterbrochen, nimmt auch der Blutfluss deutlich ab.

Die sich ausbreitende CSD ist der Auslöser des Migränekopfschmerzes, da auch Trigeminusnerven depolarisiert werden. Der dabei erzeugte elektrische Impuls wird über verschiedene Reflexbögen im Gehirn weitergeleitet. Das führt einerseits zu einer Erweiterung der Blutgefässe im Gehirn (Hirngefässe) und löst andererseits in deren Wänden und in den Hirnhäuten eine Entzündungsreaktion aus. Diese beiden Vorgänge rufen den eigentlichen Migränekopfschmerz hervor, da die Blutgefässe und Hirnhäute im Gegensatz zu dem eigentlichen Hirngewebe, den Neuronen, sehr schmerzempfindlich sind.

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CSD and Migränekopfschmerz Quelle: http://www.nature.com/

 

Mechanismen der Migräne

Im Detail spielt sich das Ganze so ab: Die von der CSD erfassten Neuronen der Hirnrinde (Cortex) depolarisieren und setzen Wasserstoff- (H+) und Kaliumionen (K+), Arachidonsäure (AA),  Stickstoffmonoxid (NO) u.a.m. frei. Diese Botenstoffe diffundieren zu den Blutgefässen und depolarisieren dort befindliche Trigeminusnerven, welche elektrische Impulse über eine Umschaltstation, das Trigeminal Ganglion (TGG), in den Trigeminalkern (Trigeminal Nucleus, TGN) des Hirnstammes senden. Gleichzeitig  werden im TGG benachbarte Neuronen aktiviert, die zu den Blutgefässen und Hirnhäuten zurücklaufen und an ihren Endigungen entzündungsfördernde Neuropeptide (kleine Eiweisse) freisetzen. Die dadurch ausgelöste Entzündung ist aseptisch, denn sie beruht auf einem Nervenreflex und nicht auf einer Infektion durch Bakterien oder Viren. Der aktivierte TGN im Hirnstamm ist mit dem  Superior Salivatory Nucleus (SSN, lat. Nucleus = Kern, Saliva = Schleim oder Speichel, superior =oben) verdrahtet, der ebenfalls im Hirnstamm liegt und eine der Schaltzentralen des vegetativen Nervensystems ist. Von hier aus werden die elektrischen Impulse zu einer Umschaltstation, dem Sphenopalatine Ganglion (SPG), weitergeleitet. An den Endigungen der nachgeschalteten Neuronen werden ein spezielles Neuropeptid (kleines Eiweiss) und der Signalstoff Serotonin freigesetzt, die über spezielle Rezeptoren wiederum eine verstärkte Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Endothelzellen der Hirngefässe auslösen, welche die Blutgefässe von innen auskleiden. NO wirkt über mehrere enzymatisch vermittelte Zwischenschritte erschlaffend auf die glatte Muskulatur der Hirngefässe, so dass diese sich erweitern. Die  Schmerzwahrnehmung selbst wird durch Neuronen vermittelt, die das TGM mit höheren Hirnzentren verbinden, die Übelkeit dagegen durch Neuronen zum Brechzentrum.

 

Medikamente gegen Migräne

Die Migräne lässt sich medikamentös behandeln. Dabei kommen zum Beispiel nichtsteroidale Schmerzmittel mit  entzündungshemmenden Eigenschaften zum Einsatz. Diese hemmen die Prostaglandinsynthese, die in zwei Schritten erfolgt: Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen herausgespalten.  In einem zweiten Schritt werden mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) eine grösserer Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Die einen steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Neuronen, fördern entzündliche Prozesse u.a. durch Anlocken weisser Blutkörperchen und erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber), die anderen erweitern Blutgefässe und sorgen so z.B. für eine bessere die Nierendurchblutung  oder wirken im Gegenteil blutgefässverengend, wieder andere schützen die Magenschleimhäute, indem sie die Produktion von Magensäure hemmen, von schützendem Schleim dagegen steigern, und dann gibt es auch noch welche, die als Gegenspieler die Zusammenballung von Blutplättchen bei der Blutgerinnung entweder fördern oder hemmen.

Die nichtsteroidalen Schmerzmittel hemmen die Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure gut hineinpasst.  Dadurch wird die aseptische Entzündung an den Hirngefässen und Hirnhäuten gebremst und die Schmerzempfindlichkeit verringert. In der Therapie bewährt haben sich Ibuprofen (Ibu) z.B. Aktren(R), Paracetamol (PCM) z.B. ben-u-ron(R) und Acetylsalicylsäure (ASS) z.B. Aspirin(R). Einen schnelleren Wirkungseintritt erzielt man, indem man Metoclopramid (MCP) z.B. Paspertin (R) vorab gibt. MCP fördert die Peristaltik des Magens, so dass das eigentliche Schmerzmittel schneller den Dünndarm erreicht, wo es aufgenommen (resorbiert) wird. Daneben wirkt MCP auch noch gegen Übelkeit, ein bei Migräne höchst erwünschter Effekt. Kombiniert man in einem Schmerzmittel Acetylsalicylsäure (ASS) und Paracetamol (PCM), so ist die Wirksamkeit deutlich bessser als bei den Einzelsubstanzen,  insbesondere dann, wenn auch noch Coffein beigefügt ist z.B. in Thomapyrin (R). Es wird eine gegenseitige Wirkungsverstärkung, also ein synergistischer Effekt angenommen. Paracetamol  hemmt nämlich nicht nur die Prostaglandinsynthese, sondern ein Abbauprodukt wirkt auch auf höhere Gehirnzentren, indem es an Cannabis-Rezeptoren, woraufhin die Schmerzwahrnehmung abnimmt. Ein ähnliche Wirkung hat auch das Coffein. Nichtsteroidale entzündungshemmende Schmerzmittel haben auch Nebenwirkungen, da die Synthese  aller Prostaglandine gehemmt wird und nicht nur derjenigen, welche die Schmerzempfindlichkeit steigern und entzündungsfördernd wirken. Relativ häufig sind Magenbeschwerden und Magenschleimhautentzündungen durch den Ausfall magenschützender Prostaglandine. Bei häufigem und langjährigem Gebrauch kann es auch zu Nierenschäden aufgrund einer Minderdurchblutung kommen.

Eine weitere wichtige Gruppe wirksamer Medikamente gegen Migräne sind die Triptane. Triptane binden an Serotonin-Rezeptoren, aber nicht an diejenigen, welche die NO-Synthese in den Endothelzellen der Hirngefässe fördern, was dann zu einer Gefässerweiterung führt (s.o.). Vielmehr binden sie an Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Blutgefässe, die sich daraufhin verengen. Triptane hemmen ausserdem die Ausschüttung entzündlicher Peptide aus den Endigungen der Neurone an den Blutgefässen und Hirnhäuten und schliesslich hemmen sie die Ausbreitung von Schmerzreizen über die Hirnrinde. Triptane wirken sehr schnell und zuverlässig, dürfen aber bei Herzerkrankungen nicht angewendet werden, da auch die Herzkranzgefässe verengt werden. Es besteht dann die Gefahr eines Herzinfarktes! Die Triptane sind bis auf Naratriptan (Formigran (R)) alle verschreibungspflichtig.Weitere beispiele sind das Sumatriptan (Imigran (R)), welches als erstes auf den Markt kam, ferner Rizatriptan (Maxalt (R)), Frovatriptan (Allegro (R)), welches am stärksten wirksam ist und Zolmitriptan (Ascotop (R)).

Auch die Mutterkornalkaloide (Ergotamin z.B. Ergo-Kranit (R)) verengen die Hirngefässe, werden aber wegen starker Gewöhnungseffekte und Nebenwirkungen inzwischen kaum noch angewandt. Ein Sonderfall ist Methysergid (z.Z. nicht im Handel). Es sorgt für eine Verengung der bei einem Migräneanfall erweiterten Hirngefässe, indem es die Serotonin-Rezeptoren der Endothelzellen blockiert. Dann wird weniger NO gebildet, das normalerweise gefässerweiternd wirkt (s.o.), und die Hirngefässe verengen sich. 

 Es gibt inzwischen auch Medikamente zur Migräneprophylaxe (Vorbeugung), die eine CSD verhindern sollen, indem sie die Ausbreitung der elektrischen Erregung über die Neuronen der Grosshirnrinde erschweren. Das geschieht durch Bindung an hemmende GABA -Rezeptoren (GABA = Gammaaminobuttersäure, ein neuronaler Signalstoff), oder direkte Einwirkung auf die Zellmembranen der Neuronen, so dass eine Depolarisation erst garnicht stattfindet. Zu  dieser Medikamentengruppe zählt Topiramat (Topamax (R)) und Tonabserat, das bald zugelassen werden und in den Handel kommen soll, nachdem die bisherigen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit vielversprechend verlaufen sind.

Kurzes Fazit

Bei Verdacht auf Migräne ist unbedingt ein Arzt zur diagnostischen Abklärung aufzusuchen. Dieser wird dann häufig ein geeignetes Medikament verschreiben. Bei der Selbstmedikation erscheinen mir die nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Schmerzmittel am empfehlenswertesten. Ihre Wirksamkeit ist wissenschaftlich gut belegt und besonders die Kombinationsschmerzmittel aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein (z.B. Thomapyrin (R), s.o.), brauchen darin einen Vergleich mit den oft von den Ärzten verschriebenen Triptanen nicht zu scheuen. Sie erscheinen mir mit ihren überschaubaren Nebenwirkungen relativ sicher. Wie schon erwähnt gibt es seit einiger Zeit auch ein frei verkäufliches Medikament aus der Gruppe der hochwirksamen Triptane, das Naratriptan (Formigran (R)). Es bietet zwar eine schnelle und zuverlässige Hilfe bei Migräne, kann aber Herzkranken durchaus gefährlich werden. Für diese gibt es mit den nichtsteroidalen, entzündungs- und schmerzhemmendenMedikamenten ja eine sicherere Alternative! Auf jeden Fall sollte vor der Einnahme eines Triptans eine ärztliche Untersuchung auf möglicherweise unerkannte Herzerkrankungen stattfinden!

Jens Christian Heuer

Quellen: Pharmazeutische Zeitung vom 14. Mai 1998 (Supplement) und vom 16.Oktober 2008; Repititorium Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie von Aktories, Förstermann, Hofmann und Starke, Urban&Fischer Verlag; Nature Medicine: From CSD to headache: A long and winding road (http://www.nature.com/nm/journal/v8/n2/full/nm0202-110.html), Wikipedia.

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