Penicillin – Revolution in der Medizin

Entdeckung

Vor 80 Jahren machte der Mediziner Alexander Fleming eine Beobachtung, welche später die Medizin revolutionieren sollte. Fleming arbeitete damals in einem Londoner Krankenhaus und beschäftigte sich mit Staphylokokken, eine Gruppe von Bakterien, unter denen einige schwere Wundinfektionen (Wundbrand) hervorrufen können.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Rolle bestimmter Bakterien als Verursacher von Infektionen im Prinzip bekannt. Aber es gab keine  wirksame Behandlung, keine Antibiotika, also Substanzen, die infektiöse Bakterien abtöten oder zumindest an ihrer Vermehrung hindern konnten. Man bemühte sich aber immerhin schon um vorbeugende Massnahmen: In der Chirurgie etwa, wurde auf aseptisches Arbeiten geachtet und auch Antiseptika zur Desinfektion der Operationsumgebung und der Instrumente kamen schon zum Einsatz. Allerdings zeigte sich während des 1. Weltkriegs bei der Behandlung von Kriegsverletzungen, dass Antiseptika einen schweren Wundbrand oftmals nicht verhindern, ja sogar fördern konnten. Fleming fand die Ursache dafür: Abgestorbenes Gewebe war ein idealer Nährboden für Staphylokokken und hinderte ausserdem die weissen Blutkörperchen des Immunsystems (Phagozyten) daran, bis zum Infektionsherd vorzudringen, um die Bakterien zu fressen und so unschädlich zu machen. Fleming riet daher den Chirurgen abgestorbenes Gewebe unbedingt (soweit möglich) zu entfernen (Veröffentlichung in der medizinischen Fachzeitschrift Lancet 1915).

 

a-flemming

Alexander Fleming (1881-1955) Quelle: http://www.aerzteblatt.de/

1922 entdeckte Fleming das Lysozym, ein Enzym im Nasensekret, welches das Wachstum von Bakterien hemmt. Leider stellte sich heraus, das Lysozym zwar sehr stark gegen harmlose Bakterien wirkt,  krankheitserregende Bakterien (pathogene Keime) aber nur wenig beeinträchtigt.

Im Jahre 1928 prüfte Fleming, wie auch andere seiner Kollegen, systematisch verschiedene Substanzen auf ihre antibiotische Wirkung gegen Staphylokokken und andere Bakterien. Er liess die Krankheitserreger in Glasgefässen auf einem Nährboden (Agar, ein geliertes Polysaccharid aus Algen) wachsen und trug dann die zu testenden Substanzen auf. Da er vergass, einige der Proben nach Gebrauch rechtzeitig zu entsorgen, verschimmelten sie ihm. Als er genauer hinsah, bemerkte er etwas Erstaunliches: In der Umgebung des Schimmelpilzes (Penicillium notatum; Pinselpilz) war eine Zone, wo die Bakterien nicht meht wuchsen (Hemmhof). Offenbar hatte der Schimmelpilz eine Substanz abgesondert, die den Bakterien arg zusetzte. Er gab der Substanz auch einen Namen und nannte sie Penicillin. 

penicillium

Pinselpilz (Penicillium): Die Sporen sind perlschnurartig auf den verzweigten Trägerzellen angeordnet, wodurch der Eindruck eines Pinsels entsteht. Quelle: http://www.uoguelph.ca/

Zunächst war die Skepsis in wissenschaftlichen Kreisen gross. Denn bisher hatten alle Substanzen, die gegen Bakterien wirksam waren, auch das gesunde menschliche Körpergewebe angegriffen.

Fleming, seit 1929 Professor für Bakteriologie an der Londoner Universität ging der Sache aber weiter nach und konnte schliesslich durch Untersuchungen mit weissen Blutkörperchen (Leukozyten) nachweisen, dass Penicillin für den Menschen vollkommen ungiftig ist. Im Gegensatz zu den 1932 gefundenen bakteriostatischen Sulfonamiden, die das bakterielle Wachstum lediglich hemmen konnten, wirkte Penicillin bakterizid, tötete also die Balkterien ab. Flemimg beschrieb die Einsatzmöglichkeiten des Penicillins bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen, doch dafür musste man die Substanz erst einmal aus dem Schimmelpilz isolieren, da ansonsten durch Verunreinigungen schwerste Nebenwirkungen (allergischer Schock) zu befürchten waren.

Das gelang jedoch erst im Jahre 1940 einer Gruppe von britischen Wissenschaftlern in Oxford unter Howard Florey und Ernst Chain. Nach ersten Versuchen an Mäusen wagte man 1941 die ersten klinischen Tests, welche sehr erfolgreich verliefen. Zunächst stand nur sehr wenig von der kostbaren Substanz zur Verfügung, so dass man sie sogar, soweit möglich, aus dem Urin der behandelten Patienten zurückgewann.

Als es aber in den USA gelang eine neue Penicillium-Art  zu züchten (Penicillium chrysogenum), die wesentlich mehr Penicillin produzieren konnte, wurde eine grosstechnische Herstellung möglich. So konnte das neue Medikament im 2. Weltkrieg vielen verletzten Soldaten das Leben retten. Der Siegeszug des Penicillins hatte begonnen und damit die grosse Zeit der Antibiotika! Im Jahre 1945, nach Kriegsende, erhielten  Fleming, Chain und Florey für ihre Verdienste bei der Entdeckung des Penicillins gemeinsam den Nobelpreis für Medizin!

 

Wirkweise und Anwendung

Penicillin wirkt nur auf Bakterien und nicht auf menschliche und tierische Zellen, weil es in einen Stoffwechselprozess eingreift, der nur bei ersteren vorkommt. Bakterienzellen sind im Aufbau vergleichsweise urtümlich: Sie besitzen keinen Zellkern und keine klar erkennbaren inneren Strukturen, ihre Zellmembran ist anders aufgebaut, und sie verfügen über eine mechanisch sehr stabile Zellwand als Aussenschutz.

Penicillin stört den Aufbau dieser bakteriellen Zellwand, der in etwa folgendermassen abläuft:

N-Acetylmuramin (NAM), ein Aminozucker, wird mit einem kurzen Oligopeptid (aus mehreren Aminosäuren) enzymatisch verknüpft. Dann wird an das NAM ein weiterer Zucker angehängt, das N-Acetylglucosamin (NAG). Die so gebildeten Bausteine werden durch die Zellmembran aus dem Bakterieninneren herausgeschleist (Translokation) und danach zu einer langen Zuckerkette mit seitlich abstehenden Oligopeptiden verbunden. Schliesslich sorgt ein weiteres Enzym (Peptidase, verknüpft Peptide) für eine Quervernetzung über die Oligopeptide. Das Ergebnis ist Peptidoglykan, eine netzartige Struktur mit hoher Zugfestigkeit (Mureinsacculus). Das Penicillin verhindert den letzten Schritt des Zellwandaufbaus durch Bindung an die Peptidase und verhindert so eine Quervernetzung der Bakterienzellwand. Andere Antibiotika, die später entwickelt wurden wirken entweder genauso, wenn sie wie die Cephalosporine den Penicillinen ähneln, oder sie greifen bei anderen Schritten des Zellwandaufbaus ein. Es gibt aber auch Antibiotika mit vollkommen anderen Wirkungsmechanismen. So hemmen einige die Funktion der bakteriellen DNA (Desoxyribonukleinsäure, Trägerin der Erbinformation), andere stören die genetisch gesteuerte Eiweissherstellung (Proteinbiosynthese).

Penicillin wirkt nur bei Bakterien, die wachsen oder sich gerade teilen, weil diese dabei neues Zellwandmaterial einbauen müssen.  Schon ausgereifte („erwachsene“) Bakterien bleiben zunächst unbehelligt, da ihre (vorläufig) fertige Zellwand für Penicillin keinen Angriffspunkt bietet. Mit dem nächsten Vermehrungszyklus jedoch, wenn sie wieder neue Zellwandbestandteile benötigen, werden sie vom Penicillin vernichtet. Daher muss Penicillin (wie andere Antibiotika auch) für eine gewisse Folgezeit nach Abklingen der Symptome weiter gegeben werden.

Penicillin kann demzufolge nur wirken, wenn die Bakterien unbehindert wachsen. Also dürfen die Patienten gleichzeitig keine weiteren Antibiotika einnehmen. 

 

penicillin-wirkmechanismus

Bakterienzellwand bei grampositiven und gramnegativen Bakterien Quelle: Sigma-Aldrich

Bevor man Penicillin als Antibiotikum verabreicht, sollte genau geklärt werden, um welchen bakteriellen Erreger es sich handelt. Penicillin wirkt nicht gegen gramnegative Bakterien, da diese über eine zusätzliche äussere Membran (Lipiddoppelschicht) verfügen, die sie vor Angriffen auf den Mureinsacculus schützt. Daher ist der Einsatz von Penicillin nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien wirken aber abgewandelte Penicilline, wie z.B. Aminopenicilline (Ampicillin).

Exkurs Gramfärbung: Die Gramfärbung ist ein Verfahren zur Darstellung von Bakterien in der Lichtmikroskopie. Nach ihrem Färbeverhalten werden grampositive und gramnegative Bakterien unterschieden. Gentianaviolett, ein Triphenylmethanfarbstoff (Anilin-Farbstoff) bildet mit Jod (Lugolsche Lösung) Komplexe. Diese blauen Farbstoffkomplexe können mit Alkohol (96%) nur aus bakteriellen Zellwänden mit einer Schicht Peptidoglykan herausgelöst werden (gramnegative Bakterien). Enthält die Zellwand eines Bakteriums jedoch mehrere Schichten Peptidoglykan, so gelingt das nicht mehr, denn der Farbstoffkomplex sitzt zwischen den Peptidoglykanschichten fest. Die farblos gebliebenen gramnegativen Bakterien lassen sich mit Fuchsin (auch ein Triphenylmethanfarbstoff) rot anfärben (Gegenfärbung).

Leider erlangten mittlerweile immer mehr Bakterien, infolge evolutionärer Anpassung, die Fähigkeit  Penicilline enzymatisch abzubauen. Diese Resistenzentwicklung gefährdet einen weiteren Therapieerfolg und erzwingt so eine ständige Neuentwicklung von Antibiotika. Darüber hinaus gibt es viele Kreuzresistenzen: Bakterien die penicillinresistent geworden sind, können sich auch erfolgreich gegen andere Antibiotika mit ähnlichem Wirkungsmechanismus (Cephaöosporine) wehren. Resistenzen entstehen durch Mutationen und werden weitervererbt. Durch Genaustausch können die Gene (Erbanlagen) für die Resistenzen aber auch direkt an andere, bisher nichtresistente Bakterien weitergegeben werden. Das geschieht sogar über die Grenzen verschiedener Bakterienstämme hinweg.

 

Nebenwirkungen

Trotz ihrer prinzipiell guten Verträglichkeit kommt es bei Penicillinen, wenn eine Penicillinallergie vorliegt, immer wieder zu schweren Nebenwirkungen. Das passiert immerhin bei einem von 7000 Patienten! Die Auswirkungen der allergischen Reaktion können relativ harmlos bleiben (leichte Hautrötung, Hautausschlag), aber auch lebensbedrohlich werden (anaphylaktischer Schock mit Kreislaufversagen). Bei einer Penicillinalergie muss deshalbunbedingt auf vollkommen andere Antibiotika ausgewichen werden.

Wie alle anderen Antibiotika auch, wirkt Penicillin leider nicht nur gegen krankeitserregende Bakterien, sondern auch gegen die Bakterien der Darmflora. Diese bunte Mischung verschiedenster Bakterien unterstützt die Verdauungsvorgänge, produziert Vitamine (B1, B2, B6, B12 und K) und hilft dem Immunsystem bei der Abwehr von krankmachenden Bakterien oder Pilzen, welche sich wegen der starken Konkurrenz durch die bakterielle Darmflora nur in bescheidenem Ausmass vermehren können. Eine Schädigung der Darmflora kann deshalb zu Durchfällen führen, aber auch, was noch viel gefährlicher ist, zur unkontrollierten Vermehrung von Pilzen oder penicillinresistenten, krankheitserregenden Bakterien. Pilze sind generell unempfindlich gegenüber Penicillin, da ihre Zellen in ihrem Aufbau denen von Menschen und Tieren gleichen! Nur allzuoft stellt sich nach einer erfolgreichen Antibiotikabehandlung eine Pilzinfektion ein, die dann mit speziellen Antimykotika (Antipilzmittel) zu behandeln ist. Abhilfe bei diesen Problemen kann die Gabe von sogenannten Probiotika schaffen, welche gefriergetrocknete, aber noch lebensfähige für die Darmflora typische Bakterien enthalten (Omniflora (R), Peremterol (R) u.a.m.). Dadurch wird die Darmflora nach Antibiotikagabe schnellstmöglich wiederhergestellt.

Jens Christian Heuer 

Quellen: Wikipedia, Deutsches Ärzteblatt, Mutschler Arzneimittelwirkungen

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