Aspirin – Eine Erfolgsgeschichte

Schon in der Antike wurde ein Extrakt der Weidenrinde gegen Fieber und Schmerzen eingesetzt. Aber erst 1828 wurde die wirksame Substanz der Pflanze, das Salicin,  eine Verbindung aus Salicylalkohol und Glucose (Glucosid) gefunden. Auch das Echte Mädesüß, ein Rosengewächs, deren Blüten Salicylsäure enthalten, wurde schon seit alters her verwendet.

Ab 1874 wurde Salicylsäure als synthetisches Produkt großtechnisch hergestellt und als Medikament gegen Schmerzen, Fieber und Entzündungen eingesetzt.Doch die Substant führte immer wieder zu Magenschleimhautentzündungen und desöfteren sogar zu Magenblutungen. Auf der Suche nach besser verträglichen Alternativen fand der deutsche Arzneimittelhersteller Bayer die Acetylsalicylsäure (ASS), deren Reindarstellung in industriellem Maßstab erstmals 1897 im Stammwerk Wuppertal-Elberfeld gelang. Schon 1853 war die Synthese von ASS in Frankreich geglückt, allerdings mit Verunreinigungen durch Nebenprodukte. 

Das neue Produkt wurde Aspirin® genannt. Der Name leitet sich vom Echten Mädesüß (Spire, lat.Spiraea ulmaria bzw.Filipendula ulmaria) ab (s.o.): Das “A” steht für die Acetylgruppe), “spirin” (für den Wirkstoff der Spire). Aspirin® wurde im März 1899 zum Patent angemeldet und kam noch in demselben Jahr als Pulver auf den Markt.Seit seiner Markteinführung erlebte das Produkt Aspirin® eine (fast) beispiellose Erfolgsgeschichte.

Als “Entdecker” des Arzneistoffes Acetylsalicylsäure kann wohl Arthur Eichengrün gelten, der nach der nach der Markteinführung von Aspirin® von Bayer zum Leiter der Pharmazeutische Abteilung gemacht wurde. Die Firma selbst behauptet aber bis heute, es sei Felix Hoffmann gewesen, der zur selben Zeit aber lediglich die Zuständigkeit das Marketing bekam. Die Verdienste von Arthur Eichengrün wurden womöglich aus der Firmengeschichte gestrichen, weil er Jude war. Bayer war 1925 am Zusammenschluß mehrerer großer Chemieunternehmen (Agfa, BASF, Bayer, Cassella, Hoechst u.a.m.) zur I.G. Farbenindustrie AG (“I.G. Farben”) beteiligt, die später tief in die Verbrechen des Nationalsozialismus verstrickt waren (u.a Herstellung des Blausäurepräparates Zyklon B für die Gaskammern). Nach dem Ende des 2.Weltkrieges wurde die I.G.Farben von den siegreichen Allierten aufgelöst.

 

Die Acetylsalicylsäure (ASS) gehört in die Gruppe der Nichtsteroidalen Analgetika und Antirheumatika (NSAR). Diese hemmen den zweiten und letzten Schritt der Prostaglandinsynthese.

Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen herausgespalten.  Im zweiten Schritt, wo die NSAR eingreifen, werden mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) aus der Arachidonsäure eine grösserer Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Die NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure gut hineinpasst.

Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Einige Prostaglandine steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Neuronen, fördern entzündliche Prozesse, indem sie z.B. weiße Blutkörperchen (Leukocyten)anlocken und erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber). Eine Hemmung der Prostaglandinsäuresynthese lindert daher Schmerzen (analgetische Wirkung),  senkt das Fieber (antipyretische Wirkung) und dämmt Entzündungen ein (antiphlogistische Wirkung). Andere Prostadlandine erweitern die Blutgefäße und verbessern so z.B. die Nierendurchblutung oder schützen die Magenschleimhäute, da  sie die Produktion von Magensäure hemmen und von schützenden Schleimstoffen steigern. Wieder andere Prostaglandine fördern oder hemmen als Gegenspieler die Zusammenballung der Blutplättchen (Thrombocyten) und damit die Blutgerinnung. Das Acetylsalicylsäure trotzdem insgesamt gesehen die Blutgerinnung hemmt, mag daher zunächst überraschen. Doch bei näherer Betrachtung des Wirkmechanismus wird sehr schnell klar, warum: Durch die Hemmung der Cyclooxygenase COX1 fehlt den Thrombocyten Thromboxan A. Dieses Prostaglandin ist bei der Blutgerinnung an der Verformung der einzelnen Thrombocyten (vermittelt durch das aus Proteinen bestehenden Cytoskletts) beteiligt, welche die außen auf der Zellmembran sitzenden Fibrinogenrezeptoren (ein Glykoprotein) funktionstüchtig macht. Die im Blut herumschwimmenden Fibrinogenproteine binden an ihre Rezeptoren, bilden ein Netzwerk und verkleben so die beteiligten Thrombocyten zu einem Blutgerinnsel (Thrombus). Da Acetylsalicylsäure die Cyclooxygenase unwiderruflich (irreversibel) blockiert, die Thrombocyten zu einer Neusynthese nicht befähigt sind und es so eine ganze Weile dauert bis wieder genug neue Thrombocyten mit einem intakten Enzym nachgewachsen sind, hält die blutgerinnungshemmende Wirkung recht lange an. Durch die Hemmung der Cyclooxygenase COX1 fehlt aber auch das von den die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen normalerweise hergestellte Prostacylin, das als Gegenspieler (Antagonist) des Thomboxan der Blutgerinnung entgegenwirkt. Hier wirkt die Acetylsalicylsäure also blutgerinnungsfördernd. Doch im Gegensatz
zu den Thrombocyten können die Endothelzellen COX1 nachproduzieren, so daß der Effekt kurzzeitig bleibt. Insgesamt gesehen überwiegt dann der blutgerinnungshemmnede Effekt der Acetylsalicylsäure! Sie eignet sich daher gut zur Prophylaxe von Schlaganfällen und Herzinfarkten.

Jens Christian Heuer

Quellen: http://www.gelsenzentrum.de/ , Wikipedia

Neues über die Wirkungsweise von Ambroxol

Ambroxol wird schon seit  vielen Jahren als Expectorans (schleimlösendes Medikament) in der Therapie akuter und chronischer Erkrankungen der unteren Atemwege (Bronchien) eingesetzt.

Ambroxol wurde von der Firma Boehringer Ingelheim aus dem Chinazolidinalkaloid Vasicin entwickelt und kam 1979 unter dem Namen Mucosolvan(R) als Hustenmittel auf den Markt . Schon 1963 hatte Boehringer Ingelheim den Wirkstoff Bromhexin (Bisolvon (R)) entwickelt, ebenfalls ein Abkömmling des Vasicins. Es stellte sich aber später heraus, daß Bromhexin im Körper erst zur eigentlichen Wirkform verstoffwechselt wird. Diese ist das Ambroxol.

Vasicin ist der wirksame Inhaltsstoff des Indischen Lungenkrauts (Adhatoda vasica), eines kleinen immergrünen Busches aus dem nordindischen Himalaya,der von der Ayurvedischen Medizin schon seit über 3000 Jahren als Heilpflanze vor allem bei Atemwegserkrankungen und rhatischen Beschwerden eingesetzt wurde.

Das Indische Lungenkraut (Adhatoda vasica). Quelle: Wikipedia 

Ambroxol unterstützt das mukoziliäre Reinigungssystems, welches entscheidend an der Reinhaltung der Atemwege von Fremdsubstanzen beteiligt ist. Das mukoziliäre Reinigungssystem besteht aus dem Schleimhaut- und Flimmerepithel, das den größten Teil der Atemwege auskleidet und dem Surfactant-Faktor. Das Schleimhaut- und Flimmerepithel besteht aus Zellen mit Flimmerhärchen (Zilien) und dazwischen immer wieder aus schleimproduzierenden Becherzellen und Drüsen. Der Bronchialschleim bindet Fremdsubstanzen und wird durch die im Takt rudernden Flimmerhärchen aus den Atemwegen abtransportiert. Der Surfactant-Faktor ist ein Gemisch aus fettähnlichen Phospholipidmolekülen, der in den Alveolen (Lungenbläschen) gebildet und über die gesamten Atemwege verteilt wird. Surfactant verhindert das Anhaften des klebrigen Bronchialschleims an den Zelloberflächen des Schleimhaut- und Flimmerepithels. Im gesamten Bronchialgewebe patrouillieren im Rahmen der Immunabwehr weiße Blutkörperchen (Leukocyten).

Ist das mucoziliäre Reinigungssystem der Atemwege überlastet, entwickelt sich ein Hustenreiz. Durch Husten werden mit einem Schlag größere Mengen an Bronchialschleim mit allen enthaltenen Fremdsubstanzen oder Fremdkörpern entfernt. Ist der Auswurf mit Blut vermengt, so ist das ein Alarmsignal, das z.B. auf eine (drohende) Lungenentzündung hinweisen kann. Auf jeden Fall sollte man sofort einen Arzt aufzusuchen!

Der Husten mit Auswurf, der sogenannte produktive Husten ist vom trockenen Reizhusten zu unterscheiden, der durch eine chemische Reizung der Atemwege entsteht und nicht zur Reinigung der Atemwege beiträgt.

Ambroxol aktiviert Enzyme, welche die langen Mucinketten (Glykoproteine, die aus einer zentralen Proteinkette mit zahlreichen Polysaccharidseitenketten bestehen)des Bronchialschleims spalten und diesen so verflüssigen. Ambroxol regt die Flimmerhärchen in den Bronchien zu Bewegungen an und erhöht in den Lungenbläschen die Produktion von Surfactant. All das erleichtert den Abtransport von Fremdsubstanzen mit dem Bronchialschleim. Ambroxol wirkt darüber hinaus aber auch lokalanästhetisch, indem es neuronale spannungsaktivierbare Natriumkanäle blockiert und so die Schmerzweiterleitung unterbricht. Daher wird Ambroxol seit einiger Zeit auch als Wirkstoff in Halschmerztabletten verwendet.

Neuere Untersuchungen zeigen, daß Ambroxol auch zur Eindämmung von Lungenentzündungen und anderen außer Kontrolle geratenen entzündlichen Prozessen taugt. Entzündungen sind Ausdruck einer gesteigerten Aktivität des Immunsystems zur Abwehr von Krankheitserregern und Giftstoffen.Dabei werden u.a. auch neutrophile Granulocyten (die über die Hälfte aller Leukocyten ausmachen) als Freßzellen tätig.Dafür steht ihnen ein ganzes Waffenarsenal zur Verfügung: proteolytische(eiweißauflösende) Enzyme, netzartige Strukturen aus Proteinen und Nukleinsäuren um Mikroorganismen einzufangen, Peroxidasen zur Erzeugung von zellzerstörenden Substanzen (Peroxide und Hypochlorige Säure) und schließlich Lysozym, das die Polysaccharide von bakteriellen Zellwänden aufspalten kann.

Gewebeschutz bei Entzündungen durch Ambroxol. Quelle: British Journal of Pharmakology

Die Hypochlorige Säure inaktiviert zusätzlich das Protein Antitrypsin, welches normalerweise die Aktivität proteolytischer Enzyme (z.B. Elastase) einschränkt und so gesundes Gewebe vor der Zerstörung schützt. Im Falle einer übermäßigen Immunreaktion kommt es auch zu einer Überaktivität der neutrophilen Granulocyten. Es wird zuviel Hypochlorige Säure gebildet und damit auch zuviel Antitrypsin inaktiviert. Die proteolytischen Enzyme wirken nunmehr ungebremst und zerstören nicht nur die Krankheitserreger und die von ihnen befallenen Zellen, sondern auch vollkommen intaktes Gewebe.

Ambroxol kann diesen verhängnisvollen Prozeß stoppen, indem es bei den neutrophilen Granulocyten die Freisetzung proteolytischer Enzyme und die Aktivität der Peroxidase (und damit die Bildung von Peroxiden und Hypochloriger Säure) hemmt. Damit wirkt Ambroxol der unerwünschten Zerstörung intakten Gewebes durch proteolytische und oxidative Prozesse direkt entgegen.

Im Falle einer zerstörerischen bakteriellen Lungenentzündung, der häufigsten Komplikation bei einer Grippe, erscheint also neben der notwendigen antibiotischen Therapie eine Begleitmedikation mit Ambroxol als durchaus sinnvoll.

Jens Christian Heuer

Quellen: British Journal of Pharmakology,Volume 140,Issue 4 (http://www3.interscience.wiley.com/journal/121672518/abstract), Wikipedia

Die neue Schweinegrippe

Grippe und Grippeviren

Die Grippe ist eine akute Infektionskrankheit der Atemwege, die  durch bestimmte Grippeviren des Typs A verursacht wird. Das Erbmaterial (Genom) der Grippeviren  besteht nicht aus aus Desoxyribonukleinsäuren(DNA), sondern aus (elektrisch negativ geladenen) Ribonukleinsäuren (RNA). Grippeviren gehören daher zu den RNA-Viren. 

Viren sind nichtzelluläre Parasiten in Zellen von Lebewesen ohne eigenen Stoffwechsel. Viren bestehen lediglich aus einem genetischen Programm und teilweise ein paar Strukturproteinen und einer kleinen Enzymausstattung. Sie sind daher zu ihrer Vermehrung und Ausbreitung auf den Stoffwechsel der Wirtszelle angewiesen, den sie zu diesem Zwecke (teilweise)unter ihre Kontrolle bringen.

Das Genom der infektiösen Grippevirentypen A und B besteht aus 8  RNA-Abschnitten (Segmenten). Im Falle des meist harmlosen Typs C sind es nur 7 Segmente. Es enthält die gesamte genetische Information, die für die Vermehrung und den Zusammenbau des Virus benötigt wird.

Die Segmentierung des Genoms ist auch für die erhebliche genetische Veränderlichkeit(Variabilität) der Grippeviren verantwortlich, da es bei Zusammentreffen zwei oder mehrerer Virusarten in einem Wirtsorganismus zu Neuanordnungen des Genoms kommen kann (genetische Reassortierung, Genshift). Die Mutationsrate bei einen RNA-Genom ist zudem deutlich höher als bei einem DNA-Genom (Gendrift).

Die 8 Segmente der Typen A und B kodieren zehn virale Eiweisse(Proteine: Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA), Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1) und (M2), die Polymerase Proteine (PB1), (PB2) und (PA) und die Nichtstrukturproteine (NS1)und (NS2). Eines der 8 Gensegmente enthält allein das NS-Gen, welches die beiden Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) kodiert. An einem Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt , der vermutlich über die Heftigkeit der Grippeinfektionsverlaufs bestimmt. Änderungen in dem zugeordneten Bereich des NS1-Proteins lassen diese Struktur mehr oder weniger gut an spezielle Teile von Eiweißmolekülen (PDZ-Domänen)in den Wirtszellen binden, wodurch wiederum die Signalübermittlung in den Zellen unterschiedlich stark gestört wird. Infolge einer solchen Störung kommt es zu einer Überstimulation des Immunsystems, weil übermäßig viele Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet werden. Die Grippeviren vermehren (replizieren) sich besonders im Atemtrakt (Respirationstrakt) eines infizierten Wirts. Bis zu 100.000 neue Grippeviren können sich in einer einzigen Wirtszelle bilden, bevor diese abstirbt und anschließend die freigesetzten Viren weitere benachbarte Zellen infizieren. Diese produzieren dann ihrereseits jeweils bis zu 100000 neue Viren. Durch diesen Schneeballeffekt erklärt sich auch die sehr hohe Geschwindigkeit, mit eine Grippeinfektion im befallenen Organismus ausbreitet.

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Aufbau eines Grippevirus. Quelle: http://www.aaas.org/

Grippeviren sind von kugeliger Gestalt und haben einen Durchmesser von 80 bis 120 nm. In die Hülle aus Strukturproteinen sind Glykoproteine eingelagert, die als 10 bis 14 nm lange Fortsätze (Spikes, Peplomere) über die Virusoberfläche hinausragen. Bei den Influenza-A- und Influenza-B-Viren sind zwei Typen Glykoproteine besonders wichtig: das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Das Hämagglutinin bewirkt eine Verklumpung (Agglutination) roter Blutkörperchen (Erythrozyten), wovon es seinen Namen hat, ermöglicht aber vor allem das Ankoppeln und Eindringen des Grippevirus in die Wirtszelle, also die eigentliche Infektion. Dieses Ankoppeln geschieht durch eine Anheftung eines kleinen Bereiches des Hämagglutininmoleküls an spezielle Proteine der Wirtszellmembran (Sialinsäure (SA)). Jede Grippevirenart verfügt über eine andere Hämagglutininvariante, die auch jeweils zu einer anderen der möglichen Wirtszellmembranproteinvarianten passt. Das ist der Grund dafür,daß die jeweiligen Grippevirenarten mit speziellen Hämagglutinintyp bestimmte Wirtszellen leicht, nur eingeschränkt oder auch garnicht infizieren und dabei eine Erkrankung auslösen können. Mutationen oder Reassortierungen des Virusgenoms in Hinblick auf das Hämagglutinin haben also erhebliche Auswirkungen auf die Infektionsgefahr für die unterschiedlichen potentiellen Wirtszellen.

Das virale Enzym Neuraminidase verhindert durch die Abspaltung der zellulären Sialinsäure (s.o.) ein Ankleben neu gebildeter Grippeviren an der Membran der zu verlassenden Wirtszelle. Die Grippeviren und damit auch die Infektion können sich damit ungehindert ausbreiten. Außerdem unterbindet die Neuramidase die Apoptose, also das programmierte Absterben infizierter Wirtszellen und bremst die Bildung von Interferonen, wichtigen Botenstoffen des Immunsystems.

Die Neuramidase ist auch Ansatzpunkt der wichtigsten Medikamente gegen Grippe. Die beiden Neuramidasehemmer Oseltamivir (Tamiflu, Tabletten und Saft) und Zanamivir (Relenza, zur Inhalation) blockieren die Neuramidase und verhindern so die Ablösung der Grippeviren von ihren Wirtszellen, so daß sich die Infektion nicht weiter ausbreiten kann.

 

Vermehrung von Grippeviren unter Ausnutzung ihrer Wirtszelle. Quelle: http://www.ncbi.nlb.nih.gov

Die ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) einer Grippe treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Stunden bis Tagen auf, jedoch ist die Krankheit schon vorher ansteckend. Da Symptome treten sehr plötzlich auf. Typisch sind hohes Fieber (>40°C), Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen, trockener Husten, tränende Augen, Appetitlosigkeit und oft auch Übelkeit und Erbrechen. In der Regel dauern die Symptome 7–14 Tage an. Ein allgemeines Schwächegefühl und Appetitlosigkeit können aber noch einige Wochen darüber hinaus anhalten.

Die saisonale (interpandemische) Grippe gehört zu den Infektionskrankheiten mit der höchsten Sterblichkeit.

Das Gefährliche an der Influenza sind oftmals nicht die Viren selbst, sondern eine sekundäre bakterielle Infektion. Da durch die Grippeviren bereits geschwächt Organismus ist dem zweiten Ansturm durch die Bakterien manchmal einfach nicht mehr gewachsen. Es kommt dann zu einer schweren Lungenentzündung (Influenzapneumonie), die innerhalb weniger Stunden zum Tode führen kann.

Mindestens ebenso gefährlich sind Entzündungen des Herzmuskels (Myokarditiden)und des Gehirns (Enzephalitiden). Diese Komplikationen sind besonders häufig bei älteren Menschen und Kindern oder aber bei Menschen mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bronchialleiden, Stoffwechselstörungen (Diabetes)und Immunschwäche.

Die neue Schweinegrippe

Alle Grippeviren des Typs A stammen ursprünglich von Vögeln. Durch Gendrift und eine dementsprechende Veränderung der Virusoberfläche (Antigendrift), insbesondere des Hämoagglutins konnten die so neu entstandenen Grippeviren auch Säugetiere als Wirtsorganismen befallen, darunter auch der Mensch.

Große Bedeutung bei der Verbreitung und Neubildung von Grippeviren haben die Schweine. Sie werden in großer Anzahl als Nutztiere gehalten, und sie sind die einzige Säugetierart,in denen sich sowohl Grippeviren der Vögel als auch der Menschen vermehren können. Der Grund dafür liegt darin, daß ihre Atemwege mit Zellen ausgekleidet ist, auf deren Membranen zweierlei Sorten von Sialinsäure vorkommen: Eine kann Grippeviren von Vögeln als Andockstelle dienen, die andere passt zu Grippeviren des Menschen. Bei gleichzeitiger Infektion der Schweine mit Grippeviren unterschiedlicher Herkunft, können durch genetische Reassortierung der 8fach segmentierten Virengenome, Grippeviren mit vollkommen neuen Eigenschaften entstehen. Die Schweine dienen praktisch als “Mischgefäß”(“mixing vessel“) für verschiedene Grippevirenvarianten und wirken so als Bindeglied zwischen Vögeln, Menschen und anderen Säugetieren.

Die auf den Menschen übertragbare neue Schweinegrippe ging durch genetische Neukombination (Reassortierung) aus zwei Virusarten der nicht auf den Menschen übertragbaren klassischen Schweinegrippe hervor.Drei der acht Gensegmente  des neuen Virus , kodierend für NP, NS und H1-Hämagglutinin, gehen auf das klassische Schweineinfluenza-Virus von 1918 zurück, aus dem seinerzeit die  verhängnisvolle Spanische Grippe entstand (s.u.), welche 50 Millionen Todesopfer forderte! Die zwei Gensegmente PB2 und PA sind um 1998 von Vögeln auf nordamerikanische Schweine übergegangen und das Gensegment PB1 von Vögeln auf Menschen (1968) und von dort etwa 30 Jahre später auf Schweine. Die letzten beiden restlichen Gensegmente, welche die N1-Neuraminidase und das Matrix-Protein kodieren, stammen von einer unter Vögeln verbreiteten Virusvariante ab, die 1977 auf Schweine überging.

Die neue Schweinegrippe wurde erstmals in Mexiko auffällig, nachdem sich unter relativ jungen Menschen (30-45 Jahre)schwere Lungenentzündungen mit oft tödlichem Ausgang häuften. Bei der normalen saisonalen Grippe entwickeln sich schwere Verlaufsformen dagegen vor allem bei älteren Menschen und kleinen Kindern und bei Vorliegen von ernsten Vorerkrankungen. Das neue Virus war zudem deutlich ansteckender und die von ihm ausgelöste Grippe endete insgesamt betrachtet 4mal häufiger tödlich (Letalität 0,4%, saisonale Grippe 0,1%).

Schon Ende April 2009 als die Schweinegrippe in Mexiko ausbrach, warnte die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) vor einer weltweiten Verbreitung der Infektionskrankheit (Pandemie). Anfang Juni 2009 wurde schließlich die die höchste Alarmstufe ausgerufen, als sich die neue Schweinegrippe von Mexiko aus nach Nordamerika und dann auch sehr schnell weltweit ausgebreitet hatte.

Als Gegenmaßnahmen kommen der Einsatz von Neuramidasehemmern (Tamiflu und Relenza,s.0.) und vor allem eine vorbeugende Impfung in Frage. Der normale Impfstoff gegen die saisonale Grippe 2009/10 erwies sich als (nahezu) unwirksam. Daher wurde die Neuentwicklung eines angepassten Impfstoffes mit Hochdruck betrieben. Mittlerweile steht er weltweit in mehreren Varianten zur Verfügung. Speziell in Deutschland gibt es erhebliche Irritationen mit zwei unterschiedlichen Impfstoffen für priviligierte und nichtpriviligierte Bevölkerungskreise. Ergebnis war und ist eine erhebliche Verunsicherung und eine (zumindest vorübergehende)Verringerung der Bereitschaft sich gegen die neue Schweinegrippe impfen zu lassen.

Pandemrix, der “Volksimpfstoff” ist ein Spaltimpfstoff, besteht also aus Teilen der Virushülle (Antigen). Daneben sind Aktivatoren zugesetzt, die das Immunsystem unspezifisch anregen, so daß weniger Antigen für eine ausreichende Immunantwort vonnöten ist. Ein weiterer Vorteil ist die bis zu einem gewissen Grade vorhandene Wirksamkeit auch gegen potentielle mutierte Varianten des Grippevirus. Aktivatoren wurden auch schon vorher bei Grippeimpfstoffen für Ältere eingesetzt (Fluad, empfohlen ab dem 65.Lebensjahr), um ein ausreichendes Ansprechen des bei diesem Personenkreis meist schon geschwächten Immunsystems zu erreichen. Aktivatoren können in seltenen Fällen aber auch Autoimmunerkrankungen (z.B. Rheuma) und allergische Reaktionen auslösen, äußerst selten sogar einen allergischen (anaphylaktischen)Schock. Ebenfalls problematisch ist die Abgabe in 10fach Dosen. Der Impfstoff muß dafür mit einem Konservierungsmittel versetzt werden, einer quecksilberhaltigen Verbindung (Thiomersal), die ebenfalls ein erhebliches allergisches Potential aufweist. Die verimpfenden Ärzte müssen auch immer 10 Personen für einen Impfdurchgang zusammenbekommen, da der Impfstoff geöffnet leider nur 24 Stunden haltbar ist. Erschwerend kommt noch hinzu, daß kleine Kinder die zwei halbe Dosen im Abstand von 3 Wochen erhalten sollen. Der organisatorisch-logistische Mehraufwand führt zwangsläufig zu erheblichen Verzögerungen beim Durchimpfen. Eine Abgabe in Mehrdosenbehältnissen ist aber andererseits auch nicht untypisch für einen Pandemieimpfstoff, wo es auf eine schnelle Herstellung ankommt.Normalerweise ist in so einem Fall auch von einer großen Impfbereitschaft auszugehen, so daß es kein Problem ist, 10er Gruppen für einen Impfduchgang zusammen zu bekommen.Der Impfstoff Pandemrix wurde vor der Zulassung bei Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren getestet.

Grafik_Grippeimpfstoffherstellung

Herstellung eines Grippeimpfstoffes mit Hilfe bebrüteter Hühnereier. Quelle: www.grippeinfo.de

Celvapan der Impfstoff für Politiker, hohe Beamte, Bundeswehrangehörige und nach Protesten auch für Schwangere enthält abgetötete Vollviren und weder Aktivatoren noch Konservierungsstoffe. Allerdings haben Vollviren ein höheres allergisches Potential als die Spaltprodukte des Virus. Zudem wurde der Impfstoff bei Kindern bisher noch nicht getestet.

In den USA sind übrigens nur Schweinegrippeimpfstoffe ohne Aktivatoren und erst recht ohne Konservierungsstoffe zugelassen(Ausnahme Lebensalter ab 65 Jahre). Auch in Österreich steht allgemein ein Impfstoff ohne Aktivatoren zur Verfügung.

Mein Fazit: Pandemrix mag nicht der optimale Impfstoff sein, aber er ist der EINZIGE den wir derzeit haben. Die Risikoabwägung spricht wie oben begründet meines Erachtens klar für eine Impfung gegen Schweinegrippe, schon alleine um die Krankheit nicht selbst weiterzuverbreiten und dem Virus reichlich Gelegenheit zu geben an Gefährlichkeit zuzunehmen.

Annex: Immunsystem und Impfung

Das Immunsystem schützt den Organismus vor krankheitserregenden Bakterien, Viren und Giften, aber auch vor entarteten körpereigenen Zellen. Dieser hochentwickelte Schutzmechanismus wird vor allem von den weißen Blutkörperchen getragen, die in einem ausgedehnten System von Lymphbahnen und Lymphknoten zirkulieren, das (außer im Gehirn) parallel zu den Gefäßen des Blutkreislaufs angeordnet ist. Die Leukocyten können jederzeit die Lymphflüssigkeit verlassen und in angrenzendes Gewebe oder Blutgefäße übertreten. In den Lymphgefäßen werden Krankheitserreger, Giftstoffe und Zelltrümmer abfiltriert und abgebaut (angeschwollene Lymphknoten bei Infektionen).

Die erste innere Barriere für eindringende Krankheitserreger ist das angeborene Immunsystem, dessen Leukocyten körperfremde molekulare Muster (Antigene) erkennen können und eine erste Immunreaktion starten: Leukocyten (Granulocyten, Makrophagen), die sich frei im Blut bewegen und von dort in das anliegende Gewebe vordringen können, greifen die Krankheitserreger direkt an, indem sie versuchen sie aufzufressen und abzubauen. Dabei werden sie von dem Komplementsystem unterstützt, einer Gruppe von Proteinen, die sich in in einer Reaktionskaskade nacheinander aktivieren, die Krankheitserreger für den Angriff markieren und so immer mehr Leukocyten anlocken. Es kommt zu einer Entzündung. Von großer Bedeutung für die Erkennung körperfremder molekularer Muster ist der Major Histocompatibility Complex(MHC). Diese durch Gene ganz spezifisch kodierten Proteine sitzen außen auf der Zellmembranen und markieren die betreffenden Zellen als intakt und körpereigen (immunologische Individualität). Da Krankheitserregern und krankhaft veränderten Körperzellen diese MHC-Komplexe fehlen, werden sie als fremd erkannt und angegriffen. Es werden aber auch Strukturmerkmale der Krankheitserreger selbst als Antigene direkt erkannt, z.B. Ribonukleinsäuren, die bei vielen Viren die Träger der genetischen Information sind.

Die angeborene Abwehr reagiert sehr schnell, ist aber nicht immer ausreichend. Wirksamer ist das lernende (adaptive) Immunsystem, das eine wirksamere krankheitserregerspezifische Abwehr aufbauen kann. Dafür benötigt es aber auch Zeit, so um eine Woche.

Das adaptive Immunsystem besteht aus zwei Teilen, dem humoralen und dem zellulären System. Beide Systeme produzieren Rezeptoren, die spezifische Merkmale (Antigene)der unterschiedlichen Krankheitserreger erkennen und gegen diese vorgehen können.

Die humorale Immunantwort (von lat. humor = Körperflüssigkeit) wird von B-Lymphocyten (B-Zellen) vermittelt. Diese Leukocyten verfügen über Antigenrezeptoren, die entweder als Antikörpermoleküle auf der äußeren Zellmembran sitzen oder sekretiert werden. Die Antikörper, ypsilonförmige, komplexe Eiweißmoleküle binden mit ihrer Erkennungsregion direkt an die Antigenstrukturen des Krankheitserregers und markieren diesen für den Angriff durch andere Leukocyten, z.B.Makrophagen(Fresszellen).

Die zelluläre Immunantwort wird von den T-Lymphocyten (T-Zellen)vermittelt. Auch diese Leukocyten tragen Antigenrezeptoren, die das Antigen aber nicht direkt, sondern nur in aufbereiteter Form erkennen: Die entsprechenden Antigene werden erst von Zellen (Makrophagen, B-Lymphocyten, infizierte Körperzellen) aufgenommen, verdaut und dann in kleinen Schnipseln zusammen mit einem MHC-Proteinkomplex auf der Oberfläche der äußeren Zellmembran  präsentiert. Diese Struktur wird dann von den verschiedenen T-Lymphocyten spezifisch erkannt, woraufhin diese dann die Immunantwort auslösen:

1)Die T-Helferzellen stimulieren durch Ausschüttung von Zytokinen Zellwachstum, Zellteilung und Aktivität der B-Lymphocyten (Proliferation, Ausschüttung von Antikörpern), aber auch der T-Lymphocyten selbst (positives Feedback). Zytokine lösen auch Fieber aus, was wiederum das gesamte Immunsystem stimuliert.

2)Die T-Killerzellen vernichten infizierte Zellen mitsamt den enthaltenen Krankheitserregern, indem sie einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. 

Humoral und Zellulär

Adaptives Immunsystem mit B- und T-Lymphozyten. Quelle: http://www.jameda.de/

Es vermehren sich also die Immunzellen, deren spezifischer Antigenrezeptor aktiviert wird. Nach dem Niederkämpfen des Kranheitserregers werden die meisten der antigenspezifischen Immunzellen beseitigt, doch einige entwickeln sich zu langlebigen Gedächniszellen (Memory-Cells), die bei einem erneuten Auftreten desselben Krankheitserregers sehr schnell aktiviert werden können. Die wirksamere adaptive Immunantwort setzt also mit deutlich geringerer Zeitverzögerung ein. Das läuft meist auf eine Immunität hinaus, da der Krankheitserreger im Normalfall schon so rasch beseitigt wird, daß er keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann.

Doch woher kommen all die ja unbedingt notwendigenden unterschiedlich gebauten Antikörper? Und wie genau funktioniert die Unterscheidung zwischen körpereigen und körperfremd? Die ungeheure Vielfalt der Antikörpern kommt duurch ein genetisches Lotteriespiel zustande: Antikörper sind genetisch kodierte Proteine. Die Gene für die Region des Antikörpers, welche die Antigene erkennnen soll liegen zunächst voneinander getrennt als Mini-Gen-Abschnitte vor. Erst unmittelbar vor der Produktion des jeweiligen Antikörpers werden sie in einer vom Zufall bestimmten Reihenfolge enzymatisch zusammengefügt. Aus der enormen Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten ergibt sich eine dementsprechend große Vielfalt an möglichen Antikörpern gegen (fast) alle nur denkbaren Antigene. Die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, manchmal aber auch ein- und mehrzellige Parasiten) verändern durch Mutation ihre Gene und entgehen so immer wieder ihrer Aufspürung durch das Immunsystem. Im Gegenzug bildet dieses durch Genneukombination ständig neue Antigenrezeptoren. Ein ständiges, nie endendes Wettrennen also. Und die Unterscheidung zwischen köpereigen und körperfremd? Die noch jungen B- und T-Lymphocyten kommen bei ihrer Reifung zunächst ausschließlich mit körpereigenen Antigenen (MHC-Proteinkomplex) in Berührung. Eine Aktivierung ihrer Antigenrezeptoren so löst einen programmierten Zelltod (Apoptose) der betroffenen Lymphozyten aus. Die zu körpereigenen Antigenen passenden Lymphozyten werden dadurch aussortiert. Übrig bleiben die Lymphozyten, deren Antigenrezeptoren durch alle nur denkbaren körperfremden Antigene aktivierbar sind. 

Das adaptive Immunsystem macht man sich auch im Falle von Impfungen zu Nutze. Impfstoffe (Vakzine) bestehen entweder aus intakten, abgeschwächten Krankheitserregern oder deren inaktiven Bruchstücken. Es können aber auch einzelne spezifisch antigene Proteine des Krankheitserregers gentechnisch erzeugt werden.

Nach der Impfung erkennt das adaptive Immunsystem die im Impfstoff enthaltenen Antigene  und erzeugt eine Immunantwort ohne echte Infektion. Es kann durch die Aktivierung der Immunzellen lediglich zu krankheitsähnlichen Erscheinungen wie Fieber, Kopfschmerzen oder lokalen Entzündungen und Schmerzen an der Einstichstelle kommen. Da aber keine intakten Krankheitserreger vorhanden sind, bleiben die Symptome meist harmlos und gehen schnell vorüber.

Infolge der ausgelösten Immunantwort entstehen auch Memory-Cells, die dann bei einer richtigen Infektion mit dem Krankheitserreger sofort aktiv werden. Die schnelle Immunantwort verhindert eine Erkrankung oder mildert sie zumindest deutlich ab.

Jens Christian Heuer

Quellen: http://www.rki.de/, http://www.spiegel.de/, Wikipedia

Therapie chronischer Schmerzen

Die Erkenntnis, dass insbesondere chronische Schmerzen einen eigenen Krankheitswert haben und einer speziellen Behandlung bedürfen ist noch relativ neu. Erst in den 1940ern wurde in den USA, die hier Vorreiter waren, die erste Schmerzklinik zur Behandlung chronischer Schmerzen gegründet.

In Deutschland gibt es schmerztherapeutische Einrichtungen erst seit den 1970er Jahren. Die  erste Schmerzklinik entstand seinerzeit an der Universität Mainz. An vielen Krankenhäusern wurden in der Folge Schmerzambulanzen eingerichtet. Die ersten beiden ambulanten kassenärztlichen Schmerzpraxen wurden sogar erst im Jahre 1982 in Frankfurt  und Hamburg von niedergelassenen Ärzten gegründet. 

Akute und chronische Schmerzen

Die Internationale Gesellschaft zum Studium des Schmerzes „International Association for the study of pain“ (IASP, http://www.iasp-pain.org/) beschreibt den Schmerz als „ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potentieller Gewebsschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen beschrieben wird.” Diese Definition schließt auch emotionale und sensorischer Aspekte mit ein. Schmerzen sind auch dann Schmerzen, wenn keine organischen Ursachen vorliegen.

Der akute Schmerz ist ein Warnsignal, das auf neu auftretende körperliche Schädigungen oder Störungen hinweist. Eine gelungene kausale Behandlung führt meist zur Beseitigung der auslösenden Ursache und damit zu einem Nachlassen und nach einer gewissen Zeit auch zu einem völligen Verschwinden des Schmerzes.

Der chronische Schmerz hält dagegen länger an, entweder weil sich die Ursache, also die auslösende Krankheit nicht beseitigen lässt, oder aber weil der Schmerz sich verselbstständigt und damit die ursprünglich auslösende Ursache überdauert. Diese Verselbstständigung findet auf der Ebene der Nervenzellen statt.

Sendet eine schmerzempfindliche oder schmerzleitende Nervenzelle beispielsweise nach einer Gewebeschädigung über längere Zeit Impulse an das Gehirn, so verändert sich ihr Stoffwechsel.  Unabhängig davon, ob die auslösende Ursache ein Unfall, eine rheumatische Erkrankung, ein Bandscheibenvorfall oder eine Entzündung im Gewebe war, hält der Schmerzreiz zu lange an, so kann die Nervenzelle auch dann nicht mehr abschalten, wenn der Schmerzreiz  endlich doch verschwunden ist. Die Nervenzelle hat eine Art Schmerzgedächtnis entwickelt. Diese Veränderung der Signalübermittlung findet vor allem im Rückenmark statt. Bei einem einmal aktivierten Schmerzgedächtnis werden zuvor normalerweise  schmerzneutrale Reize wie Wärme, Kälte, Berührung oder Dehnung als Schmerz empfunden. Aber auch Stress, Ängste und andere seelische Belastungen oder die Erinnerung an vergangene Schmerzen können  Schmerzen auslösen. Psychische und soziale Faktoren spielen bei chronischen Schmerzen also eine wichtige Rolle. Durch rechtzeitige kausale Behandlung akuter Schmerzen lässt sich das verhängnisvolle Anspringen des Schmerzgedächtnisses in vielen Fällen von vorneherein verhindern.

Der chronische Schmerz hat die eigentliche Warnfunktion des Schmerzes verloren, er wird zur Schmerzkrankheit! Die Behandlung chronischer Schmerzen versucht natürlich auch die auslösenden Ursachen zu beseitigen, wenn dies aber nicht möglich ist, dann liegt der Schwerpunkt der Behandlung auf der Schmerzlinderung und auf der Beseitigung der Schmerzfolgen.

Schmerzleitung Schmerzgedächtnis 

Quelle: http://www.anaesthesie.usz.ch/

Es gibt aber auch Schmerzen die von vorneherein einen chronischen Charakter haben, beispielsweise Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Neuralgien (etwa infolge Gürtelrose (Herpes zoster)oder Trigeminusreizung), arthrotische Schmerzen (Gelenkverschleiß), Phantomschmerzen (nach Plexusabriss (zuleitendes Nervengeflecht) oder Amputationen) und Tumorschmerzen bei Krebserkrankungen.

Das WHO Stufenschema

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat für die Behandlung des chronischen Schmerzes ein Stufenschema entwickelt, das drei unterschiedliche Schweregrade unterscheidet: leichte, mittelstarke und starke Schmerzen.

WHO Stufenschema

WHO Standard 2

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese, welche in zwei Schritten erfolgt: Im ersten Schritt wird Arachidonsäure, eine Fettsäure, durch das Enzym Phospholipase aus den Phospholipiden der zellulären Biomembranen abgespalten.  In einem zweiten Schritt werden dann mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das in mindestens zwei Versionen vorkommt (COX 1 und COX 2) eine größere Anzahl verschiedener Prostaglandine hergestellt. Prostaglandine sind Gewebshormone mit einem breiten Wirkungsspektrum: Sie steigern die Empfindlichkeit von schmerzempfindlichen Nervenzellen (Neuronen), fördern entzündliche Prozesse (indem sie z.B. weiße Blutkörperchen anlocken), erhöhen den Sollwert der Körpertemperatur (Fieber), erweitern Blutgefässe und verbessern so z.B. die Nierendurchblutung  (bestimmte Prostaglandine wirken aber auch blutgefäßverengend), schützen die Magenschleimhäute (indem sie die Produktion von Magensäure hemmen, von schützenden Schleimstoffen hingegen steigern), und dann gibt es auch noch welche, die als Gegenspieler die  Zusammenballung (Aggregation) von Blutplättchen bei der Blutgerinnung fördern oder hemmen. Die NSAR hemmen den zweiten Schritt der Prostaglandinsynthese, indem sie eine Tasche des Enzyms Cyclooxygenase (COX) blockieren, wo normalerweise die weiterzuverarbeitende Arachidonsäure andockt. 

Der Mensch verfügt über ein körpereigenes (endogenes) schmerzhemmendes System für Notfälle, das bei (schweren) Verletzungen die lähmende Schmerzempfindung unterdrückt. Der Mensch behält so seine Handlungsfähigkeit, um  der Gefahr begegnen zu können. Dieses System umfasst hauptsächlich Teile in Gehirn und Rückenmark (zentrales Nervensystem), daneben aber auch im peripheren Nervensystem. Im Bedarfsfall werden spezielle endogene Substanzen, die Endorphine und Enkephaline ausgeschüttet, welche an die überall im System vorhandenen Opioidrezeptoren binden, wodurch die Weiterleitung eintreffender schmerzweiterleitender Nervenimpulse unterdrückt wird. Das Schmerzempfinden wird so weitestgehend ausgeschaltet. Die Wirksamkeit dieses Schmerzhemmsystem ist individuell verschieden, womit sich auch die unterschiedliche Schmerzempfindlichkeit der Menschen erklärt.

Opioide ähneln strukturell den körpereigenen Schmerzhemmstoffen und aktivieren daher dieselben Rezeptoren. Die Wirkungsstärke eines Opioids hängt von der Sorte des Opiodrezeptors ab, an den das Opioid bindet, aber es werden auch unterschiedlich starke Effekte am Rezeptor ausgelöst. Die Opioidrezeptoren werden mit griechischen Buchstaben bezeichnet: (µ Mü, κ Kappa,  δ Delta, σ Sigma). Die meisten Opioide entfalten ihre Wirkung allerdings am µ-Rezeptor. 

Grundregeln für die Anwendung von Analgetika bei chronischen Schmerzen

Die Einzeldosis wird so festgelegt, daß die Schmerzmittel ihren Zweck erfüllen, das heißt, sie dürfen nicht unterdosiert werden, aber wegen unerwünschter Begleiteffekte sollen sie auch nicht überdosiert sein. Hier richtet sich in der Regel der Therapeut nach dem pharmakologischen Wirkprofil der Substanz und nach den eigenen Erfahrungen.

Die Medikamenteneinnahme soll nach einem festen Zeitplan erfolgen, der sich an der Wirkdauer des Medikaments orientiert und nicht nach Bedarf erfolgen. Es werden dabei konstante Plasmaspiegel angestrebt, um die Schmerzen vorbeugend und anhaltend zu lindern (antizipatorisches Vorgehen). Das Führen eines Schmerztagebuches ist sowohl in der Einstellungsphase als auch zur laufenden Therapiekontrolle hilfreich. 

Aufgrund einer gleichförmigen und langanhaltenden Wirkung sind die retardierten Darreichungsformen vorzuziehen. Die nichtretardierten Formen werden bei kurzfristiger Schmerzverschlimmerung (Schmerzspitzen) eingesetzt, meistens in Form von Spritzampullen.

Wenn die oralen Applikationsformen keine zufriedenstellende Schmerzlinderung bewirken oder die Nebenwirkungen unbeherrschbar werden, sollte der Therapeut frühzeitig auf andere Applikationsformen übergehen.

Einzelwirkstoffe sind im Allgemeinen Kombinationspräparaten vorzuziehen.

Therapie mit Opioiden

Opioide sollten bei fortschreitender Grunderkrankung, die eine Dosissteigerung bei der Analgetikagabe erfordert, bei chronischen Schmerzen und  vorübergehenden (starken) Schmerzen, die auf andere Analgetika nicht mehr ansprechen und bei Unverträglichkeit von Nichtopioidanalgetika (z.B. NSAR)denen eingesetzt werden (vgl. dazu auch das WHO Stufenschema!).

Die Behandlung mit Opioiden muss auf jeden Fall ein Arzt durchführen. Aus verschiedenen Daten, wie der Art der Erkrankung, dem Alter und Gewicht des Patienten sowie der empfundenen Schmerzstärke, ermittelt der behandelnde Mediziner die Art, die Dosis und die Darreichungsform des Medikaments. Auch die Einnahme und die Anwendung der Opioide werden vom Arzt begleitet. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Juckreiz, Übelkeit (Erbrechen) oder die sehr häufig vorkommende Verstopfung, werden durch zusätzliche Medikamente (Antihistaminika, Antiemetika, Laxantien) behandelt.

Die Suchtgefahr ist bei ordnungsgemäßer Anwendung und unter strenger ärztlicher Kontrolle gering. Die Mittel werden ja auch nur so hoch dosiert, bis der schmerzstillende Effekt eintritt und nicht bis zu euphorischen Zuständen.

Erfahrungsgemäß werden Opioide in Deutschland oft nur zurückhaltend verordnet. Ursachen sind eine (häufig übertriebene) Angst vor Suchtgefahren, aber auch der erhöhte Verwaltungsaufwand und die weit verbreitete Unsicherheit über die Rechtslage bei der Verschreibung von Opioiden. Die Verordnung von starken Opioiden unterliegt dem Betäubungsmittelgesetz (BTMG) und erfolgt über so genannte BTM-Rezepte.

Retardierte Darreichungsformen sind entsprechend den Grundregeln der Analgetikatherapie (s.o.) heutzutage guter Standard. Nichtretardierte Opioide bleiben, wie gesagt, normalerweise der Behandlung von Schmerzspitzen vorbehalten.

Eine Behandlung mit Opioden erfolgt in vielen Fällen lebenslang. Wichtig dabei sind eine genaue Schmerzanalyse, eine individuelle Dosisfindung (Wirkstoffmenge und Einnahmeintervall) und das Führen eines Schmerztagebuches (s.o.). Bei der Dosisfindung versucht man so viel Wirkstoff wie nötig, aber so wenig wie möglich einzusetzen. Opioide Schmerzmittel werden kontinuierlich nach einem bestimmten Schema verabreicht und nicht wie die nichtopioiden Schmerzmittel (NSAR, s.o.) bei Bedarf. Die Therapie ist also antizipatorisch, d.h. zu (stärkeren) Schmerzen soll es möglichst erst gar nicht kommen. Dadurch wird auch eine psychische Medikamentenabhängigkeit von vorneherein weitestgehend vermieden.

Eine Kombination von starken und schwachen Opioiden ist nicht sinnvoll, da beide um die Bindung an die Opiatrezeptoren konkurrieren. Schwache Opioide wirken dabei antagonistisch und heben so die Wirkung starker Opioide auf.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen) für Opioidanalgetika sind vor allem Unverträglichkeiten, mangelnde Kooperation des Patienten, die gleichzeitige Einnahme von Benzodiazepinen und eine Medikamentenmissbrauchsvorgeschichte des Patienten (Missbrauchsanamnese).

Besondere Darreichungsformen

Als anwendungsfreundlich gilt die Verabreichung von Fentanyl – einem starken Opioid – in Form eines Matrix-Pflasters, aus dem der Wirkstoff nach und nach freigesetzt wird. Dabei stehen mehrere Wirkstärken zur Verfügung, die auch miteinander kombiniert werden können. Die schmerzstillende Wirkung des Fentanyls ist bis zu 100 mal stärker als die des Morphins. Das Fentanylpflaster erreicht eine Wirkdauer von 72 Stunden, die systemische Wirkung setzt jedoch erst nach 6 bis 8 Stunden ein. Die Vorteile des Pflasters bestehen darin, dass das Pflaster unabhängig von der Aufnahmefähigkeit des Magen-Darm-Trakts, angewendet werden kann und nur alle drei Tage gewechselt werden muss. Auch bei Schluckstörungen ist ein Pflaster natürlich hilfreich. Außerdem gibt es Hinweise, dass Verstopfungen, die bei der Einnahme von Opioiden so häufig auftreten, eher seltener sind. 

Nichtmedikamentöse Therapie

Von den sensiblen Nerven der Haut gibt es Querverbindungen zu den vegetativen Nerven der inneren Organe, die kutiviszeralen Reflexbahnen . Dabei sind bestimmte sensible Hautareale (Headsche Zonen)  bestimmten inneren Organen zugeordnet. Die sensiblen Nerven dieser Hautareale münden auf gleicher Höhe ins Rückenmark wie die vegetativen Nerven der jeweils zugeordneten inneren Organe. Diese Querverbindungen sind beispielsweise dafür verantwortlich, daß warme Umschläge auf der Bauchhaut entspannend auf den Darm wirken. Die inneren Organe projizieren also über Nervenbahnen auf die Körperoberfläche (Headsche Zonen) und umgekehrt. Bei Schmerzen eines inneren Organs erzeugt die jeweilige Querverbindung daher auch eine Schmerzüberempfindlichkeit  in der zugeordneten Headschen Zone (z. B. Schmerzen im linken Arm bei Angina Pectoris (mangelnde Sauerstoffversorgung des Herzmuskels, Herzenge) oder Herzinfarkt).

Neben den verbindenden Reflexbahnen von den sensiblen Hautnerven zu den vegetativen Nerven der inneren Organe existieren auch Querverbindungen von Bindegewebe (BGW), Knochenhaut (Periost) und Skelettmuskulatur sowohl zu den inneren Organen als auch zu den Skelettmuskeln und ebenso von einem Organ zum anderen. Entsprechend gibt es neben den Headschen Zonen (Haut) noch BGW-Zonen (Bindegewebe der Subcutis), Knochhaut-Zonen und Muskel-Zonen.

Außerdem scheint es noch Nervenprojektionen zu geben durch die jedes Körperteil das gesamte Körperinnere widerzuspiegelt (z. B. Reflexzonen des Fußes und der Hand).

Massagetherapie

Durch bestimmte Massagetechniken (z. B. Reflexzonenmassage des Rumpfes, des Fußes, manuelle Segmenttherapie, Akupressur etc.) kann man über die Reflexbögen zugeordnete innere Organe und Muskeln beeinflussen. Die Durchblutung nimmt zu und die Muskeln entspannen sich (auch die glatten Muskulatur innerer Organe), und infolgedessen kommt es dann auch zur Schmerzlinderung. Bei vermehrter Durchblutung werden außerdem bei Gewebeschädigung freigesetzte Substanzen schneller abtransportiert, welche ansonsten die Schmerzrezeptoren der schmerzempfindlichen Nervenzellen reizen (nozizeptive Substanzen). Auch ätherische Öle (Pfefferminz, Rosmarin, Thymian und Waldkiefer) wirken  beim Einreiben durchblutungsfördernd und muskelentspannend und deshalb schmerzlindernd. Auch mit Manueller Lymphdrainage, beispielsweise nach Traumen (Verletzungen), nach Operationen, bei Rheumatischer Arthrose (RA)und bei Morbus Sudeck (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS, nach Verletzungen chronische Schmerzen, sympathische Reflexdystophie und Gelenkversteifung) lässt sich eine Schmerzlinderung bewirken.

Kälte- und Wärmetherapie

Wärme- und Kälteanwendungen können ebenfalls die inneren Organe beeinflussen. Man unterscheidet Wärmezufuhr (Wärmetherapie) und Wärmeentzug (Kryotherapie). Bei Verletzungen (Traumen) und akuten Entzündungen hilft eine Kältetherapie (Kryotherapie), bei chronischen Entzündungen, Entzündungen der Schleimhäute und Muskelverspannungen dagegen eine Wärmetherapie (Thermotherapie).

Wärme bewirkt eine Entspannung der glatten (innere Organe)und gestreiften (Skelett) Muskulatur und fördert die Durchblutung. Beides zusammen lindert den Schmerz (s.o.).

Kälte bewirkt eine Anspannung der Muskulatur, vermindert die Durchblutung (Blutstillung), später kommt es aber zu einer reaktiven Mehrduchblutung (Hyperämie), hemmt direkt (durch einen kühlenden und abschwellenden Effekt) Schmerzen und Entzündungen und senkt auch eventuell damit einhergehendes Fieber. Eine Kryotherapie erfolgt durch lokale Anwendung von Eis (ca. –20 °C) über 5 Min. bis max. 20 Min. (z. B. an den Gelenken); Ganzkörperkältetherapie in trockener Luft (ca. –180 °C) für die Dauer von 2 Min. unter Schutz der Akren (Körperteile die vom Rumpf abstehen wie z.B. Nase, Ohren, Finger und Zehen), beispielsweise bei Rheuma, oder als Eistauchbad (ca. 10 °C).

Elektrotherapie

Elektrischer Strom erregt direkt die beschriebenen Reflexbögen und führt so zu einer Durchblutungssteigerung und Muskelentspannung, so daß es zu einer Schmerzlinderung kommt. Zusätzlich werden infolge der Reizung der sensiblen Nerven die Schmerzrezeptoren unempfindlicher und es kommt zu einer Aktivierung des körpereigenen schmerzhemmenden Systems, also zu einer vermehrten  Ausschüttung von Endorphinen und Enkephalinen. Durch Elektrotherapie gelingt häufig eine Linderung oder Beseitigung von Schmerzen bei: HWS-Syndrom, BWS-Syndrom, LWS-Syndrom, Arthrosen, Sportverletzungen, Durchblutungsstörungen, Neuralgien, Myalgien, Narben- und Phantomschmerzen, Frakturschmerzen (Knochenbrüche) u.a.m. .

Ein Beispiel ist die Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS). Die Klebeelektrode wird im Schmerzgebiet selbst, den Headschen Zonen oder anderen Reflexzonen angebracht. Dann wird für 3 x 30 Min./Tag Gleichstrom in Form von niederfrequenten Impulsen zwischen 1 und 150 Hz gegeben. Die Stromstärke wird individuell so eingestellt, daß der Strom nicht schmerzhaft wird.

Akupunktur/Akupressur

Die Akupunktur ist ein Verfahren der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM). Sie geht von einer Lebensenergie aus, welche auf definierten Längsbahnen, den Körpermeridianen zirkuliert und alle Körperfunktionen beeinflusst. Krankheiten und auch Schmerzen beruhen auf einem gestörten Energiefluss, der durch Reizung der auf den Meridianen liegenden Akupunktur- und Akupressurpunkte (rund 400) wieder verbessert wird. Die Reizung kann durch Vibration (Akupunkt-Massage = APM), Druck (Akupressur) oder Nadelstiche erfolgen.

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Akupunktur-Chart mit Meridianen und Akupunkturpunkten. Akupunktur wird zur Behandlung vieler Krankheitszustände angewendet. Quelle: The Acupuncture Book, Dove Publishing

Zur Schmerzbehandlung (Analgesie) eignen sich sowohl Ganzkörper- als auch Ohrakupunktur. Beim Einsatz von Nadeln kann zusätzlich mit elektrischem Strom stimuliert werden (Elektroakupunktur).Alternativ können auch Lokalanästhetika in die Akupunkturpunkte injiziert werden.

Akupunktur und Akupressur sind wissenschaftlich umstritten, da das Vorhandensein irgendwelcher energetischen Meridiane nie nachgewiesen werden konnte und auch nach allen (bisher vorliegenden) physiologischen Erkenntnissen den meisten Wissenschaftlern abwegig erscheint. Allerdings könnte die Akupunktur auch noch auf ganz anderen Wirkungsmechanismen beruhen. Denkbar wäre etwa eine direkte Beeinflussung des endogenen schmerzhemmenden Systems.

Kritiker schreiben der Akupunktur jedenfalls nur einen Placeboeffekt zu. Sie verweisen auf kontrollierte Studien  (http://www.gerac.de/), die zeigten, daß sich die Behandlungsergebnisse einer Therapie von chronischen Kopfschmerzen oder einer Kniegelenkarthrose mit Akupunktur und mit einer Scheinakupunktur praktisch überhaupt nicht unterscheiden. Bei einer Scheinakupunktur werden die Akupunkturpunkte nach dem Zufallsprinzip (!) ausgewählt. Andererseits gibt es aber auch eine ernstzunehmende Untersuchung , die zwar ebenfalls eine starke Placebowirkung bestätigt, darüber hinaus aber auch noch einen weiteren Effekt entdeckte. Die Schmerzpatienten wurden  ohne ihr Wissen in drei Gruppen eingeteilt:

Die erste Gruppe erhielt eine echte Akupunkturbehandlung, die zweite Gruppe wurde mit Placebonadeln – sie wirken für den Patienten völlig echt, schieben sich jedoch beim Aufsetzen auf die Haut in ihren Griff zurück- behandelt und die dritte Gruppe erhielt ebenfalls eine Placebobehandlung, aber mit dem ausdrücklichen Hinweis, daß die Therapie nicht wirken werde. Bei allen Patienten wurde die Gehirn(stoffwechsel)aktivität mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie(PET) bestimmt.
 
Die echte Therapie und die Placebobehandlung der ersten und zweiten Gruppe aktivierten beide das Belohnungszentrum, eine Hirnregion, die normalerweise auch auf körpereigene Schmerzhemmstoffe (Endorphine und Enkephaline, s.o.) reagiert. Bei der dritten Gruppe mit der negativen Ansage passierte dagegen überhaupt nichts. All das spricht eindeutig für einen ausgeprägten Placeboeffekt. Zusätzlich wurde bei der ersten Gruppe, die eine echte Akupunkturbehandlung erhielt, aber noch eine erhöhte Aktivität in der Insula gemessen, einer Hirnregion in der Großhirnrinde mit noch unbekannter Funktion.   Die Frage nach einer echten Wirksamkeit der Akupunktur bleibt daher vorläufig offen.

Psychotherapie

Menschen, die unter psychischem und sozialem Druck stehen erleiden Stress. Über das limbische System (Triebe, Antrieb, Gefühle, primäres Gedächtnis, Tag- und Nachtrhythmus etc.) besteht eine Verbindung zum Hypothalamus (Schaltzentrale im Zwischenhirn). Dieser begleitet und unterstützt über die Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) mit Hilfe des vegetativen Nervensystems und der Hormone überlebenswichtige Programme, die über das sensorische und motorische Nervensystem gesteuert werden. Deshalb können Stress und psychische Störungen grundsätzlich zu vegetativen und hormonellen Funktionsstörungen führen. Sobald Gewebeschäden hinzukommen, handelt es sich um eine psychosomatische Krankheit.

Schmerzen gehen mit Ängsten und häufig auch mit Aggressionen einher. Insbesondere die Angst vor dem Wiederauftreten des Schmerzes (Schmerzangst) führt zum Vermeiden (vermeintlich) schmerzauslösender Bewegungen und damit letztlich zu einem ausgeprägten Vermeidungsverhalten („Ich muss mich schonen“). Das wiederum schwächt auf längere Sicht die Muskulatur. Da Ängste (und  Dauerstress) generell zu Muskelverspannungen führen, die wiederum schmerzauslösend sind, kommt es zu einem  Teufelskreis des Schmerzes. Die damit häufig einhergehenden Depressionen aus der Angst heraus, dem Schmerz hilflos ausgeliefert zu sein, verstärken und unterhalten ihrerseits die chronischen Schmerzen.

Mit einer Psychotherapie, die mindestens 6 Monate dauern sollte, wird versucht den Schmerz zu bewältigen. Diese Schmerzbewältigungstherapie ist eine Verhaltenstherapie, welche „falsch“ erlerntes Verhalten „löschen“ und durch „richtiges“ Verhalten ersetzen soll.

Dazu wird die Aufmerksamkeit des Patienten vom Schmerz weg auf andere, positive Inhalte und Aktivitäten gelenkt (Ablenkung): Man soll sich vom Schmerz nicht unterkriegen lassen, sondern ihm etwas entgegensetzten. Dabei geht es darum, die Aufmerksamkeit vom Schmerz weg auf andere Inhalte zu lenken. Die bei depressiven Zuständen eingeschränkte Wahrnehmung wird geübt durch Biofeedback (operante Konditionierung von entspannten Körperzuständen (ruhige Atmung) durch technische Sichtbarmachung des Entspannungsgrades über eine Hautwiderstandsmessung), Selbstwahrnehmungstraining, Auflösung von Schmerz- und Rückzugverhalten und durch eine bewusste Aktivitätskontrolle bei Überbeanspruchung (kein langes Arbeiten ohne Pausen und kein langes Durchhalten um jeden Preis)

Schmerzen treten häufig in Stress- und Belastungssituationen auf. Umgekehrt zeigt es sich, daß im entspannten Zustand die Schmerzen meistens nachlassen. Zur Schmerzlinderung dienen Entspannungsverfahren wie die progressive Muskelentspannung (durch bewusste An- und Entspannung bestimmter Muskelgruppen wird ein Zustand tiefer Entspannung des ganzen Körpers erreicht), das autogene Training: (Vorstellung von Ruhe, Glück, Freiheit und Harmonie; Einbeziehen beruhigender Sinneseindrücke) und die (Selbst)hypnose. (verringertes Schmerzempfinden durch (Auto)suggestion).

Expertenstandard der Schmerztherapie

Die DNQP = Deutsches Netzwerk für Qualitätssicherung in der Pflege hat zum Thema Schmerz eine Expertenstandardaussage getroffen und diese veröffentlicht Jeder Betroffene mit akuten oder (tumorbedingten) chronischen sowie zu erwartenden Schmerzen erhält ein angemessenes Schmerzmanagement, das dem Entstehen von Schmerzen vorbeugt, sie auf ein erträgliches Maß reduziert oder beseitigt.

Denn eine unzureichende Schmerzbehandlung kann für Patienten/Betroffene gravierende Folgen haben, etwa physische und psychische Beeinträchtigungen, Verzögerungen des Genesungsverlaufs oder Chronifizierung der Schmerzen. Durch eine rechtzeitig eingeleitete, systematische Schmerzeinschätzung, Schmerzbehandlung sowie Schulung und Beratung von Patienten/Betroffenen und ihren Angehörigen tragen Pflegefachkräfte maßgeblich dazu bei, Schmerzen und deren Auswirkungen zu kontrollieren oder am besten ganz  zu verhindern.

Expertenstandard Schmerz Übersicht

In der Präambel werden die wichtigsten Ziele des Expertenstandards beschrieben:

“Schmerzen beeinflussen das physische, psychische und soziale Befinden und somit die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Angehörigen. Darüber hinaus entstehen dem Gesundheitswesen durch schmerzbedingte Komplikationen und einer daraus oft erforderlichen Verweildauerverlängerung im Krankenhaus sowie durch die Chronifizierung von Schmerzen beträchtliche Kosten, die durch ein frühzeitiges Schmerzmanagement in den meisten Fällen erheblich verringert werden könnten. Der vorliegende Expertenstandard beschreibt den pflegerischen Beitrag zum Schmerzmanagement und hat zum Ziel, die Schmerzwahrnehmung der Pflegefachkräfte zu verbessern und so die Zeit zwischen dem Auftreten von Schmerzen und deren Linderung deutlich zu verkürzen. Er berücksichtigt alle Patienten mit akuten oder chronisch-tumorbedingten Schmerzen, schmerzbedingten Problemen oder zu erwartenden Schmerzen in allen Bereichen der pflegerischen Versorgung. Patienten/Betroffene mit chronisch nicht-tumorbedingtem Schmerz werden in diesem Standard explizit nicht als Zielgruppe angesprochen, da aufgrund der Unterschiede im Schmerzmanagement die Standardaussagen zu allgemein würden und keine konkrete Orientierung für die pflegerische Praxis bieten könnten.“

Quelle: http://www.dnqp.de/

Jens Christian Heuer

Bluthochdruck

Bluthochdruck, eine leider weitverbreitete Erkrankung

In Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an Bluthochdruck (Hypertonie). Nur bei 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta). In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuss, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann allein schon eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren; ansonsten ist eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Schlaganfall, Hirnblutungen und Blutgefässschäden, welche wiederum zu Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt und Nierenschädigungen führen.

Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefässsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gedrückten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und von dem Strömungswiderstand der Blutgefässe, d.h. der Elastizität und Weite der Blutgefässe, vor allem im Hochdrucksystem.

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Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Hezschlagvolumen aufbauen.

Durch den Herzschlag schwankt der Blutdruck regelmässig. Beim Zusammenziehen des Herzmuskels (Herzkontraktion), dem eigentlichen Pumpvorgang (Systole) ist er höher als bei der Entspannung des Herzmuskels (Diastole). Dadurch entsteht ein fühlbarer Puls und die beiden messbaren Blutdruckwerte. Die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl den diastolischen Blutdruck an. Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind noch Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90 und alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

Blutdruckregulation

Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Gehirn (Hirnstamm) sofort informiert, wenn der Blutdruck steigt oder fällt, um  dann direkt gegenzusteuern. Das geschieht kurz-, mittel- und langfristig:

Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus mit seinem Neurotransmitter Noradrenalin zu und die Aktivität des Parasympathikus mit seinem Neurotransmitter Acetylcholin ab. Dadurch verstärkt sich die Herztätigkeit und die peripheren (randständigen) Blutgefässe verengen sich, wodurch der Blutdruck wieder ansteigt. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles  genau umgekehrt.

Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleines in der Leber gebildetes Eiweiss) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefässwänden, das ACE (Angiotensin Converting Enzyme) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt ausserordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe, so dass diese sich verengen und der Blutdruck deutlich ansteigt. Ausserdem zerstört ACE im Blut herumschwimmende Kinine, kleine Eiweisskörper (Peptide), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefässe erweitern (Bradykinin, Substanz P). Das bewirkt eine zusätzliche Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen funktionieren in umgekehrter Richtung.

Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, dass die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen zunimmt. Die Natriumionen reichern sich ausserdem in den Blutgefässwänden an, so dass diese empfindlicher auf Noradrenalin reagieren, den Neurotransmitter  des Sympathikus. Folge: Der Blutdruck steigt. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, dass zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) hohen Blutdruck begünstigt, ist also durchaus berechtigt. Bei einem Blutdruckanstieg funktioniert auch dieser  langfristige Mechanismus in umgekehrter Rchtung.

Medikamente gegen Bluthochdruck

Die kurz-, mittel- und langfristigen Regelvorgänge für den Blutdruck bieten Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie des Bluthochdrucks:

Sympathikushemmer wirken direkt auf das Kreislaufzentrum im Gehirn, wo sie im vegetativen Nervensystem die Aktivität des Sympathikus verringern und so direkt den Blutdruck senken. Sie werden bevorzugt bei schwerem Bluthochdruck eingesetzt. Häufige Nebenwirkungen sind verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), Sedierung (lat. sedare = beruhigen), Mundtrockenheit und Potenzstörungen.
Beispiele für diese Medikamentengruppe sind: Clonidin (Catapresan (R)), Metyldopa (Presinol (R)), das zusätzlich noch die Noradrenalinsynthese stört (s.u.) und Dihydralazin (Nepresol (R)).

Entspeicherer/falsche Vorstufe Diese Medikamente führen zu einem Mangel an Noradrenalin in den Nervenendigungen (Synapsen) des Sympathikus, dessen Wirkung dadurch nachlässt. Die Blutgefässe erweitern sich und der Blutdruck sinkt. Guanethidin (Esimil (R)) und Reserpin (Briserin (R)) heben die Speicherfähigkeit der Bläschen (Vesikel) (innerhalb der Nervenendigungen) auf, in denen der Neurotransmitter Noradrenalin vor seiner Ausschüttung gespeichert wird, währenddessen Methyldopa (Presinol (R) , s.o.) als falsche Vorstufe die Noradrenalinsynthese in den Nervenendigungen stört, indem ein falscher Neurotransmitter gebildet wird.

Alphablocker bewirken eine Erweiterung der peripheren (randständigen) Blutgefässe, indem sie Alpha-Rezeptoren für Noradrenalin, den Neurotransmitter des Sympathikus auf den Muskelzellen in der Gefässwand blockieren. Der Sympathikus verliert dadurch seinen Einfluss auf die (glatte) Muskulatur der peripheren Blutgefäße, welche dadurch erschlafft. Wiederum erweitern sich die Blutgefässe, so dass der Blutdruck sinkt. Allerdings setzt über den Sympathikus, das Kreislaufzentrum (im Stammhirn) und den Renin-Angiotensin-Mechanismus (s.o.) eine Gegenregulation ein und hebt die anfangs erfolgte Blutdrucksenkung zumindest teilweise wieder auf. Abhilfe ist durch zusätzliche Gabe von Betablockern (Beruhigung des Herzens, Hemmung der Reninfreisetzung) und Diuretika möglich (s.u.). Bekannte Alphablocker sind Doxazosin (Cardular(R)), Prazosin (Minipress(R)) und Urapidil (Ebrantil(R)). Letzteres ist zusätzlich auch noch ein direkter Sympathikushemmer (s.o.).

Betablocker blockieren die Beta-Rezeptoren für Noradrenalin. Man unterscheidet Beta-1-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzen (Zunahme der Herzkraft und Herzfrequenz) und in der Niere (erhöhte Reninbildung) vorkommen und Beta-2-Rezeptoren, die in der Lunge (Erweiterung der Bronchien), in der Leber (vermehrter Abbau von Glykogen zu Glukose, einem Energielieferanten), in den Fettzellen (Mobilisierung der Fette als Energiereserve) und in den kleinen arteriellen Blutgefässen (Erweiterung, bessere Durchblutung der Organe und Muskeln) zu finden sind. Eine Blockade der Beta-1-Rezeptoren bremst das Herz, vermindert die Menge des in der Niere gebildeten Renins (Abschwächung des Renin-Angitensin-Mechanismus) und senkt so den Blutdruck. Die Beta-2-Blockade erschwert allerdings die Atmung, da die Bronchien dadurch enger werden (Vorsicht bei Patienten mit spastischer Bronchitis oder Asthma !). Angestebt wird deshalb eine möglichst selektive Beta-1-Blockade. Dies gelingt recht gut erreicht mit Atenolol (Tenormin(R)), Bisoprolol (Concor(R)) und Metoprolol (Beloc(R)). Nichtselektive Betablocker sind dagegen Propranolol (Dociton(R)), Sotalol (Sotalex(R)) und Carvedilol (Dilatrend(R)), welches nicht nur Beta-Rezeptoren blockiert, sondern auch die Alpha-Rezeptoren an den peripheren Blutgefässen (s.o.). Celiprolol (Selectol(R)) blockiert Beta-1 und aktiviert gleichzeitig die blutgefäßerweiternden Beta-2-Rezeptoren.

Häufige Nebenwirkungen der Betablocker sind Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit als Ausdruck einer überschiessenden Blutdrucksenkung. Weiterhin können Magen-Darm-Probeme und Potenzstörungen auftreten.

ACE – Hemmer blockieren das Enzym ACE und damit die Bildung des stark gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Die verringerte Bildung von Angiotensin II führt auch zu einer geringeren Aldosteronausschüttung durch die Nebennierenrinden, wodurch weniger Flüssigkeit von den Nieren zurückgehalten wird. Die Flüssigkeitsmenge in den Blutgefässen sinkt. Die vermehrte Ausscheidung von gelöstem Kochsalz lässt die Natriumionenkonzentration in den Blutgefässwänden absinken, wodurch deren Reaktionsbereitschaft gegenüber dem gefässverengend wirkenden Sympathikus abnimmt (s.o.). All das zusammen senkt den Blutdruck deutlich. Da das Enzym ACE normalerweise die blutgefässerweiternden Kinine (s.o.) abbaut, nehmen durch die ACE-Blockade diese Peptide  (Bradykinin, Substanz P) im Blut zu. Das unterstützt einerseits die angestrebte blutdrucksenkende Wirkung, andererseits reizen diese Substanzen aber leider auch die Bronchien (starker Husten!). Diese sehr häufige Nebenwirkung der ACE-Hemmer betrifft bis zu 30% der Patienten.

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ACE-Hemmer dürfen nicht mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) kombiniert werden, da es sonst zu einer übermässigen Anreicherung von Kaliumionen im Blut kommt. Es besteht dann die Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrythmusstörungen und sogar Herzstillstand! Im Gegensatz zu den Betablockern sind die ACE-Hemmer stoffwechselneutral, d.h. sie haben keinen Einfluss auf den Fett- und Glukosestoffwechsel.Das ist insbesondere für Diabetiker von grosser Bedeutung. Die bekanntesten ACE-Hemmer sind Captopril (Lopirin(R)), Enalapril (Xanef(R)), Lisinopril (Acerbon(R)) und Ramipril (Delix(R)) .

AT-II-Blocker (Angiotensinantagonisten) verdrängen Angiotensin II von seiner Rezeptorbindungsstelle und heben so alle Wirkungen des Angiotensin II (s.o.) mehr oder weniger auf. Der Blutdruck sinkt. Da  ACE nicht gehemmt wird, tauchen auch  die Kinine nicht vermehrt im Blut auf, so dass der für ACE-Hemmer so typische Husten ausbleibt (s.o.). Auch die AT-II-Blocker dürfen auf gar keinen Fall mit kaliumsparenden Diuretika (s.u.) zusammen eingenommen werden. Bekannte AT-II-Blocker sind Candesartan (Blopress(R)), Losartan (Lorzaar(R)) und Valsartan (Diovan(R), Provas(R)).

Renin Inhibitoren blockieren direkt das Enzym Renin und verhindern so die Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I und damit auch den letzten Schritt zum gefässverengenden Angiotensin II (s.o.). Das ACE wird nicht gehemmt, so dass wie bei den AT-II-Blockern nicht mit einem durch vermehrte Kinine ausgelösten Husten zu rechnen ist. Der erste zugelassene Renin-Inhibitor ist das Aliskiren (Rasilez(R)).

Calciumantagonisten erweitern direkt die Blutgefässe, indem sie die glatte Gefässmuskulatur erschlaffen lassen, so dass der Blutdruck sinkt. Das erreichen sie, indem sie den langsamen Calciumioneneinstrom in die Muskelzellen blockieren. Die glatten Muskeln können sich dann bei Erregung nicht mehr zusammenziehen. Gleichzeitig erschweren Calciumantagonisten die elektrische Erregung der Muskulatur, die den Calciumeinstrom und damit das Zusammenziehen der Muskeln ermöglicht. Man unterscheidet selektive Calciumantagonisten wie Nifedipin (Adalat(R)), Nitrendipin (Bayotensin(R)) und Amlodipin (Norvasc(R)) von nichtselektiven Calciumantagonisten, die nicht nur auf die Gefässmuskeln sondern auch auf die Herzmuskeln wirken wie z.B. Verapamil (Isoptin(R)) und Diltiazem (Dilzem(R)). Nichtselektive Calciumantagonisten dürfen nicht bei Herzschwäche (Herzinsuffizienz) angewendet werden.
Calciumantagonisten verursachen häufig eine plötzliche, aber vorrübergehende Hautrötung (Flush) und auch Kopfschmerzen durch die Weitstellung der (arteriellen) Blutgefäße.

Nitrate werden in der Blutgefässwand enzymatisch abgebaut, wobei es zur  Freisetzung des Signalstoffes NO (Stickstoffmonoxid) kommt. NO gelangt in die Gefässmuskulatur und aktiviert dort eine enzymatische Reaktionskette, die im Endeffekt zu einer Abnahme der Calciumionenkonzentration führt, wodurch die Gefässmuskeln erschlaffen. Die weitgestellten arteriellen Blutgefässe lassen den Blutdruck absinken. Auch die Venen erweitern sich und können so mehr Blut aufnehmen. Dadurch wird das Herz entlastet, ebenso natürlich auch durch den gesunkenen Blutdruck. Wichtige Nitrate sind das Nitroglycerin (Nitrolingual(R)), das allerdings schnell in der Leber abgebaut wird und deshalb als Spray oder Zerbeisskapsel dargereicht werden muss, das Isosorbiddinitrat (Isoket(R)), dann das Isosorbidmononitrat (Conpin(R)) und schliesslich das Molsidomin (Corvaton (R)). Nitrate werden vorwiegend bei Vorliegen einer Angina Pectoris (Brustenge) eingesetzt, wenn ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im Herzmuskel besteht. Eine  Entlastung des Herzens hilft da natürlich weiter.

Weitere direkt gefäßwirksame Blutdrucksenker sind Minoxidil (Lonolox(R)), es öffnet die Kaliumkanäle, woraufhin die Kaliumionen die Muskelzellen verlassen und die Gefässe erschlaffen; Dihydralazin (Nepresol(R)), es hemmt vermittelt durch den Signalstoff IP3 (Inositoltriphosphat), die Freisetzung der langsamen Calciumionen (s.o.) aus dem ER (Endoplasmatisches Retikulum, ein membranumhülltes Röhrennetz innerhalb der Muskelzellen), so dass die Gefässwände ihre Spannung verlieren und Cicletanin (Justar(R) ), es steigert die in den Blutgefässwänden ablaufende Bildung von Prostacyclin, einem Peptid das gefässerweiternd wirkt.

Diuretika wirken auf die Nieren und sorgen dafür, dass vermehrt Natrium – und Chloridionen (Kochsalz), zusammen mit ihrem Lösungswasser ausgeschieden werden. Die vom Herzen zu pumpende Flüssigkeitsmenge wird geringer, so dass der Druck im Blutkreislauf sinkt. Wichtiger aber ist, dass durch die vermehrte Kochsalzausscheidung die  Konzentration der Natriumionen in der glatten Muskulatur der Blutgefässe zurückgeht. Die Muskelzellen werden dadurch weniger empfindlich gegen den Neurotransmitter Noradrenalin, und der Blutdruck sinkt aufgrund der verminderten Sympathikuswirkung (s.o.).

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Nephrone, die Grundbausteine der Niere Quelle:Wikipedia

Die Diuretika können nach ihren Wirkorten an den verschiedenen Abschnitten der Harnkanälchen (Nephrone) eingeteilt werden:

Thiazide wirken am oberen Teil des aufsteigenden Schenkels und hemmen dort den aktiven Natriumionen- und Chloridionentransport. Kaliumionen werden ebenfalls vermehrt ausgeschieden. Bekannte Thiazide sind Hydrochlorothiazid (Esidrix(R)) und Xipamid (Aquaphor(R)).

Schleifendiuretika wirken am unteren Teil des aufsteigenden Schenkels, kurz nach der Henle Schleife und blockieren dort den aktiven Natriumionen- , Kaliumionen- und Chloridionentransport; auch Calciumionen werden vermehrt ausgeschieden. Die Wirkung der Schleifendiuretika ist kurz aber intensiv, allerdings bei relativ hohen Kaliumverlusten. Furosemid (Lasix(R)) und Torasemid (Unat(R)) sind die wichtigsten Vertreter dieser Medikamentengruppe.

Kaliumsparende Diuretika wirken in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen und sind oft Gegenspieler (Antagonisten) des Aldosterons. Sie verdrängen das Aldosteron von seinem Rezeptor im Zellinneren, so dass das Aldosteron (gekoppelt an seinen Rezeptor) nicht mehr in den Zellkern eindringen kann, um dort die Produktion von Signaleiweissen, den AIP’s (Aldosteron Induzierte Proteine) auszulösen. Die AIP’s sind nichts anderes als die schon oben erwähnten Natrium-Kalium-Ionenpumpen. Kaliumsparende Diuretika erhöhen somit also die Ausscheidung der Natriumionen, weil es weniger  AIP’s gibt. Kaliumionen werden dagegen zurückgehalten. Die harntreibende Wirkung ist, verglichen mit den anderen Diuretika, sehr schwach. Am bekanntesten ist Spironolacton (Aldactone(R)). Häufig werden Kaliumsparende Diuretika mit anderen Diuretika kombiniert. Man hat dann eine ausreichende Wirkung und trotzdem keine Kaliumverluste, so bei Spironolacton mit Hydrochlorothiazid (Spironothiazid(R)) oder Spironolacton mit Furosemid (Spiro comp(R)). Es gibt auch Kaliumsparende Diuretika, die keine Aldosteronantagonisten sind. Sie wirken ebenfalls in dem letzten Abschnitt der Harnkanälchen. Allerdings blockieren sie dort Natriumkanäle und hemmen so den Natriumionen-Wasserstoffionen-Austausch. Dadurch wird wiederum die Kaliumionenausscheidung vermindert. Auch diese Kaliumsparenden Diuretika werden meistens mit anderen Diuretika kombiniert, z.B. Amilorid mit Hydrochlorothiazid (Diursan(R)) und Triamteren mit Hydrochlorothiazid (Dytide H(R)).

Das ungefähre Vorgehen bei einer medikamentösen Bluthochdrucktherapie soll nun zum Schluss noch kurz erklärt werden:

Monotherapie
Bei der Monotherapie mit nur einem Medikament muss unter Umständen mehrmals gewechselt werden, bis eines gefunden ist, auf welches der Patient gut anspricht und bei dem keine zu grossen Nebenwirkungen auftreten. Für die Monotherapie eigenen sich Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, AT-II-Blocker und Renin- Inhibitoren. Tritt innerhalb von 1-3 Monaten kein Therapieerfolg ein sollte zu einer Zweifachkombination übergegangen werden.

Zweifachkombination
Die Zweifachkombination ist einer Monotherapie überlegen, da sich die Wirkungen der verschiedenen Mittel oft potenzieren und verringert die Nebenwirkungen, weil die Einzelmedikamente geringer dosiert werden können. Daher geht man in der modernen Therapie des Bluthochdrucks dazu über, eher früher als später Medikamentenkombinationen von zwei oder sogar drei Medikamenten zu verordnen.
Typische Zweifachkombinationen sind:
Diuretikum und Betablocker oder Calciumantagonist oder ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker oder Renin-Inhibitor, Calciumantagonist und Betablocker oder ACE-Hemmer.
Reicht auch dies nicht aus, wird auf eine Dreierkombination umgestiegen.

Dreifachkombination
Hier sind typisch:
Diuretikum und Betablocker und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff,
Diuretikum und ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker bzw. Renin-Inhibitor und Calciumantagonist,
Diuretikum und Sympatholytikum und ein direkt gefässerweiternder Wirkstoff.

Ultima ratio
Schlägt all das nicht an, kombiniert man ein stark wirksames Diuretikum mit dem direkt gefässerweiternden Minoxidil und einem Alphablocker. Diese Kombination ist praktisch immer wirksam, wird aber leider oft schlecht vertragen.

Jens Christian Heuer

Das vegetative Nervensystem

Das vegetative Nervensystem kontrolliert automatisch zusammen mit dem endokrinen  System  (Hormonsystem; endokrin = nach innen direkt ins Blut) wichtige Funktionen des (menschlichen) Organismus wie beispielsweise Herzschlag, Atmung, Blutdruck, Verdauung und Stoffwechsel. Der Funktionszustand der inneren und äusseren Organe wird kurzfristig auf die jeweils aktuellen Bedürfnisse des Organismus abgestimmt, denn die Steuerung über Nervenimpulse ermöglicht eine sehr rasche Anpassung. Das endokrine System regelt demgegenüber die längerfristige Einstellung der Organfunktionen. Im Normalfall steht das Vegetative Nervensystem nicht unter bewusster Kontrolle.

Das vegetative Nervensystem, deren zentrale Anteile im Hirnstamm, Hypothalamus und Rückenmark liegen, gliedert sich in einen sympathischen Anteil (Sympathikus) und in einen parasympathischen Anteil (Parasympathikus), welche als Gegenspieler wirken.

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Vegetatives Nervensystem mit Sympathikus und Parasympathikus.  Quelle: Wikipedia

Eine Aktivierung des Sympathikus (Neurotransmitter Noradrenalin) versetzt den Organismus in einen Zustand erhöhter Leistungsbereitschaft: Herzkraft, Herzfrequenz und Blutdruck steigen, die Muskeldurchblutung nimmt zu, die Bronchien erweitern sich (bessere Atmung), zwecks besserer Energieversorgung wird in der Leber Glukose aus den Glykogenspeichern freigesetzt und Fettdepots vermehrt abgebaut, alle Verdauungsvorgänge eingeschränkt und die Pupillen weitgestellt.

Der Parasympathikus (Neurotransmitter Acetylcholin) wird hingegen in Ruhephasen (Regenerationsphasen) des Organismus aktiviert: Das heisst Verringerung von Herzkraft und Herzfrequenz, Blutdruckabfall und Engstellung der Bronchien, Speichelfluß, verstärkte Tätigkeit des Verdauungstraktes und Pupillenverengung.

Jens Christian Heuer

Antitussiva und Expektorantien

Atemwege und Husten

Husten (lat. Tussis) ist ein sehr häufiges Symptom verschiedenster Krankheiten. Es können bakterielle oder virale Infekte sein, aber auch Asthma, Krebserkrankungen oder eine Herzinsuffizienz (Herzschwäche), welche zu einem Flüssigkeitsrückstau im (kleinen) Lungenkreislauf führt. Husten kann aber auch als Nebenwirkung bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. bei den blutdrucksenkenden ACE-Hemmern, s.u.) auftreten.

Beim Husten wird die Atemmuskulatur angespannt und dadurch Luft mit einer Geschwindigkeit von bis zu 500 km/Std. ausgestossen. Husten ist ein Reflex, der durch eine mechanische oder chemische Reizung der Atemwege ausgelöst wird (Hustenreiz). Über afferente (hinführende, zuführende) Nervenbahnen wird der Reiz zum Hustenzentrum in der Medulla oblongata (verlängertes Rückenmark) des Hirnstamms weitergeleitet. Überschreitet er dort einen gewissen Schwellenwert, so löst das Hustenzentrum über efferente (hinausführende) Nervenbahnenden zur Atemmuskulatur (und zum Kehlkopf) den Reflex und damit auch den Husten aus.

Der Hustenreflex ist Bestandteil eines zweistufigen Schutzsystems der Atemwege gegen Fremdsubstanzen:  

Das mukoziliäre Reinigungssystem besteht aus dem Flimmerepithel, welches den grössten Teil der Atemwege auskleidet  und dem Surfactant-Faktor. Das Schleimhautepithel besteht hauptsächlich aus Zellen mit Flimmerhärchen (Zilien), daneben aber auch aus schleimproduzierenden  Becherzellen und Drüsen.  Der Bronchialschleim bindet Fremdsubstanzen und wird durch die im Takt rudernden Flimmerhärchen aus den Atemwegen abtransportiert. Der Surfactant-Faktor, ein Gemisch aus fettähnlichen Phospholipidmolekülen, wird in den Alveolen (Lungenbläschen) gebildet und über die gesamten Atemwege verteilt. Er verhindert das Anhaften des klebrigen Bronchialschleims an den Zelloberflächen des Flimmerepithels. Im gesamten Bronchialgewebe patrouillieren im Rahmen der Immunabwehr weisse Blutkörperchen (Lymphozyten, Mastzellen, Makrophagen).

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Atemwege und Lunge Quelle: Wikipedia

Zu Husten kommt es immer dann auf, wenn das mucoziliäre Reinigungssystem der Atemwege überlastet ist. Diese zweite Stufe des Atemwegschutzsystems entfernt mit einem Schlag grössere Mengen an Bronchialschleim mit allen Fremdsubstantzen oder Fremdkörpern, welche die Atemwege reizen oder verlegen können. Ist der Auswurf mit Blut vermengt, so kann das auf eine (drohende) Lungenentzündung hinweisen. In diesem Fall ist unbedingt ein Arzt aufzusuchen!

Der Husten mit Auswurf, der sogenannte produktive Husten ist vom Reizhusten abzugrenzen, der durch eine chemische Reizung der Atemwege entsteht und keinerlei Beitrag zu deren Reinigung leistet (trockener Husten).

Die Reizung der Atemwege erfolgt über Hustenrezeptoren:  Dehnungsrezeptoren in der Bronchialmuskulatur (welche die Weite der Bronchien verstellen kann) reagieren auf mechanische Reize durch Fremdkörper, die bis in die unteren Atemwege vordringen und dort die Bronchialwand dehnen. Die Chemorezeptoren liegen ganz nah der Oberfläche des Flimmerepithels in den Atemwegen und reagieren auf reizende chemische (Fremd)substanzen.

Die Behandlungsstrategien von produktivem Husten und Reizhusten unterscheiden sich grundsätzlich. Während man beim produktiven Husten durch Gabe von Expektorantien (auswurffördernde Mittel) das Abhusten des Schleimes unterstützt, um so den Anlass des Hustens zu beseitigen, versucht man beim (unproduktiven) Reizhusten durch Antitussiva (Hustenblocker) den hier nur als störend empfundenen Hustenreiz zu unterdrücken.

Ein Kunstfehler bei der medizinischen Behandlung wäre es demnach, Hustenlöser und Hustenstiller zeitgleich einzunehmen. Das ist wie Gaspedal und Bremse beim Auto gleichzeitig zu betätigen. Die Schleimproduktion in den Bronchien würde angeregt (Expektorantien als Gaspedal), aber das Abhusten erschwert (Hustenstiller als Bremse). In den Bronchien verweilender Schleim ist wiederum ein guter Nährboden für Bakterien.

Eine Erkältungskrankheit beginnt oft zunächst mit einem trockenem Reizhusten, der dann später in einen produktiven Husten übergeht, bei dem sich der Bronchialschleim endlich löst. Am Ende bleibt oft noch für eine gewisse Zeit ein trockener Reizhusten zurück. Hält dieser aber länger an, sollte unbedingt ein Arzt  aufgesucht werden.

 

Expektorantien (Hustenlöser)

Die bekanntesten und am häufigsten verwendeten, chemisch definierten, auswurffördernden Medikamente sind Acetylcystein (ACC akut(R), NAC(R), Fluimucil(R)) und  Ambroxol (Mucosolvan(R)).  Acetylcystein sprengt Disulfidbrücken und löst dadurch die Quervernetzungen im Schleim.  Dieser wird dann dünnflüssiger und kann so leichter abgehustet werden. Ambroxol  fördert die Bildung von Surfactant und von (dünnflüssigem) Schleim und aktiviert darüber hinaus direkt die schleimabtransportierenden Zilien (Flimmerhärchen) des die Bronchien auskleidenden Gewebes (Bronchialepithel). Das gelegentlich noch verwendete Bromhexin (Bisolvon (R)) wird im Körper zu Ambroxol, der eigentlichen Wirkform verstoffwechselt. Ebenfalls recht häufig in Gebrauch ist das Guaifenesin (WICK Hustenlöser (R)), welches in Struktur und Wirkungsweise dem Ambroxol ähnelt.

Sehr beliebt sind nach wie vor auch die pflanzlichen Expektorantien, bei denen es sich zumeist um Stoffgemische handelt. Ein paar Beispiele:

Die Primelwurzel (Primula Radix) enthält Saponine (lat. Sapo = Seife, Schaumstoffe; Verbindungen aus Zuckern und Steroiden), welche die Magenschleimhaut reizen. Das löst einen Nervenreflex über das Stammhirn aus (Vagusnerv), welcher die Schleimsekretion in den Bronchien erhöht. 

Eukalyptus (Folia Eucalypti, Pfefferminz (Folia Menthae), Thymian (Herba Thymi) und Anis (Fructus Anisi) enthalten aetherische Öle, die nach der Aufnahme (Resorption) über den Magen-Darm-Trakt z.T. über die Lunge abgeatmet werden, dabei die Bronchialsekretion verstärken und krampflösend wirken.

 

Antitussiva (Hustenstiller)

Die Hustenstiller hemmen den Hustenreiz entweder durch Bindung an Rezeptoren direkt im Hustenzentrum oder an periphere Hustenrezeptoren in den Atemwegen. In beiden Fällen wird der Hustenreflex unterbrochen. Eine Behandlung mit Hustenstillern ist immer rein symptomatisch. 

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Hustenstiller wirken entweder zentral im Hustenzentrum je nach Arzneistoff an Opioid und Nichopioidrezeptoren, oder peripher an den verschiedenen Hustenrezeptoren der Atemwege. NTS=Nukleus Tractus Solitarii (Nervenkern des Vagusnerven, eines Hirnnerven im Hirnsstamm, oberer Teil des Hustenzentrums, aber auch an anderen Steuerungsfunktionen beteiligt), OP-R=Opioid-Rezeptor, NOP-R=Nichtopioid-Rezeptor, NK-R=Neurokinin-Rezeptor (der Neurotransmitter Neurokinin wirkt über die glatte Muskulatur verengend auf die Bronchien), GABA-R=gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor (hemmender Neurotransmitter), σ-R=Sigma-Rezeptor (hustendämpfend u.v.a.m.), RAR=Rapidly Adapting Receptor (schnell reagierende Nervenfasern, deren Endigungen als mechanischer Hustenrezeptoren wirken), SAR=Slowly Adapting Stretch Receptor (langsam reagierende Nervenfasern, deren Endigungen als Dehnungsrezeptoren wirken und wiederum die RAR-Nervenfasern aktivieren), C-Fasern=langsam leitende Nervenfasern ohne Isolation (reagieren auf mechanische und chemische Reize und aktivieren ihrerseits die RAR-Fasern), B-R=Bradykinin-Rezeptor (Neurotransmitter der u.a. blutgefässerweiternd und bronchialverengend wirkt), TRPV-R=Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor (Vanilloid-Rezeptor, chemischer Hustenrezeptor; Vanilloid ist für den scharfen Geschmack von Chili, Paprika und Pfeffer verantwortlich), grün=in Deutschland zugelassene Arzneistoffe, rot=Arzneistoffe, deren hustenreizstillende Wirkung noch untersucht wird. Quelle: Pharmazie in unserer Zeit, 6/2008.

Die wichtigsten zentral wirksamen Hustenstiller sind Codein (Codipront (R)), Dihydrocodein (Paracodin (R)) und Hydrocodon (Dicodid (R)). Alle drei Arzneistoffe leiten sich von dem Opiumalkaloid Morphin ab und besetzen Opioid-Rezeptoren vor allem im Hustenzentrum, aber auch auf afferenten, den Hustenreiz weiterleitende Bahnen des Vagusnerven. Wie Morphin besitzen sie schmerzhemmende (analgetische), euphorisierende (Abhängigkeitspotential!) und atemdepressive (atemlähmende) Eigenschaften, nur aufgrund der strukturellen Unterschiede deutlich schwächer ausgeprägt. Dextromophan (Neo Tussan(R)) ähnelt dem Morphin, unterscheided sich aber doch so sehr von ihm, dass es kaum noch an Opioid-Rezeptoren, stattdessen aber an zentrale Sigma-Rezeptoren bindet. Daher fehlen auch die für Opioide typischen Nebenwirkungen (s.o.) fast völlig. Ganz ähnlich verhält es sich mit Noscapin (Capval (R)), das an zentrale Sigma- und  Neurokinin-Rezeptoren bindet. Darüber hinaus wirkt Noscapin an peripheren Bradykinin-Hustenrezeptoren. Als Nebenwirkung bei der Einnahme blutdrucksenkender ACE-Hemmer kommt es infolge einer erhöhten Bradykinin-Konzentration in den Bronchien häufig zu einem unangenehmen Hustenreiz.

Zu den nicht opioiden, peripher wirksamen Hustenstillern, welche ausschliesslich an die Hustenrezeptoren der Atemwege binden gehören ganz unterschiedliche Substanzen wie Pentoxyverin (Sedotussin (R), Silomat (R)), Benproperin (Tussafug (R)) und Levodropropizin (Quimbo (R)). Pentoxyverin scheint durch Bindung an Sigma-Rezeptoren auch eine zentrale, krampflösende Wirkkomponente zu haben. Die peripher angreifenden Hustenstiller sind  vergleichsweise gut verträglich, allerdings auch schwächer wirksam.

Jens Christian Heuer

Quellen: Pharmazie in unserer Zeit 6/2008, Repititorium Pharmakologie und Toxikologie von K. Aktoris, U. Förstermann, F.B. Hoffmann, K. Starke

Verdrängung und Gehirn

Der innerpsychische Vorgang der Verdrängung ist die entscheidende Voraussetzung des Unbewussten und damit auch der Psychoanalyse, die der Wiener Nervenarzt Sigmund Freud (* 6. Mai 1856 in Freiberg (Mähren); † 23. September 1939 in London)begründete. Neue Forschungen beweisen nun eindeutig, dass die Verdrängung tatsächlich existiert.

Seit es die Psychoanalyse gibt, werden von ihren Gegnern ihre zentralen Konzepte in Frage gestellt. Das gilt auch für die Verdrängung, deren Existenz trotz aller Belege aus den freien Assoziationen analysierter Personen, immer wieder abgestritten wird. Da es ohne Verdrängung auch kein Unbewusstes im psychoanalytischen Sinne gibt, steht und fällt der Wahrheitsgehalt der Psychoanalyse mit dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer innerpsychischen Verdrängung.

Der amerikanische Psychologe Michael C. Anderson und seine Mitarbeiter an der University of Oregon konnten den Vorgang der Verdrängung mit einer ausgeklügelten Versuchsanordnung nun erstmals experimentell direkt nachweisen und darüber hinaus auch noch die Hirnstrukturen identifizieren, welche daran beteiligt sind.

Die Versuchspersonen lernten in einer Trainingsphase zunächst  Wortpaare auswendig, die in keinerlei Zusammenhang zueinander standen, wie zum Beispiel “Roach” (Kakerlake)  und “Ordeal” (Prüfung). Anschliessend wurde in einer weiteren Versuchsrunde (Think – No Think Phase)  jeweils immer nur eines der beiden erlernten Worte einige Sekunden lang dargeboten. Bei dem ersten Drittel der Wortpaare wurden die Versuchspersonen aufgefordert, intensiv an das andere dazugehörige Wort zu denken (Respond). Bei dem zweiten Drittel sollten die Versuchspersonen gerade nicht an das dazugehörige Wort denken (Suppression). Das letzte Drittel diente als Kontrolle. Es wurde gar kein Wort gezeigt und auch keine Aufgabe gestellt (Baseline). Während der Think – No Think Phase wurden ausserdem auch noch die Hirnaktivitäten der Versuchspersonen gescannt.

In der abschliessenden Testphase wurden die Versuchspersonen gebeten, sich wieder an die vollständigen Wortpaare zu erinnern (Same Probe).

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Der Versuchablauf am Beispiel der 3 Wortpaare Ordeal- Roach (Prüfung-Kakerlake), Steam-Train (Dampf-Eisenbahn), Jaw-Gum (Kiefer-Kaugummi) mit den Kategorien Insect (Insekt), Vehicle (Fahrzeug), Candy (Süssigkeit) Quelle: “Neural Systems Underlying the Suppression of Unwanted Memories” in Science (Bd. 303, Ausgabe vom 09. 01. 2004).

Dabei zeigte sich, dass die Worte, an die sich die Versuchspersonen nicht erinnern sollten, tatsächlich schlechter oder gar nicht mehr erinnerbar waren, auch dann wenn für die richtige Antwort Geld geboten wurde. Durch mehrfache Durchführung der Think-No Think Phase konnte der Effekt verstärkt werden.

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Das Endergebnis mehrerer Versuchsdurchläufe zeigt das Verdrängung tatsächlich funktioniert. Quelle: “Neural Systems Underlying the Suppression of Unwanted Memories” in Science (Bd. 303, Ausgabe vom 09. 01. 2004).

Dasselbe passierte auch dann, als in einer weiteren Versuchsreihe (Independent Probe) auf die betroffenen Worte hinweisende Kategorie und zusätzlich sogar noch der Anfangsbuchstabe dargeboten wurde.

Damit war bewiesen, dass die Worte aktiv verdrängt und nicht etwa nur durch alternative Wortassoziationen überlagert oder einfach verlernt worden waren.

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Die übereinstimmenden Versuchsergebnisse bei den Erinnerungstests mit trainierten Wortpaaren  und bei den Gegenproben mit passenden  Kategorien und dem ersten Buchstaben des zu erinnernden Wortes zeigen, das die vergessenen Worte tatsächlich aktiv verdrängt (3) und nicht etwa durch alternative Assoziationen überlagert (1) oder ihre Verknüpfung einfach verlernt wurde (2). Quelle: “Suppressing unwanted memories by executive control” in Nature (Bd. 410, Ausgabe vom 15.01.2001). 

Mit Hilfe eines bildgebenden Verfahrens, das die Stoffwechselaktivitäten in den verschiedenen Hirnregionen sichtbar macht, konnten die Wissenschaftler für die Verdrängung charakteristische Veränderungen im Gehirn ausmachen. Während die Aktivitäten in bestimmten Regionen des Präfrontalen Cortex (PFC, vordere Hirnrinde) zunahmen, gingen sie im Hippocampus (HC) deutlich zurück.

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Mit Hilfe eines fMRI-Scans (fMRI=funktionelle Magnetresonanztomographie) konnte auch die Areale lokalisiert werden, die an der Verdrängung beteiligt sind: Bestimmte Regionen im präfrontalen Cortex mit Kontrollfunktionen zeigen eine gesteigerte Aktivität, während der  für das bewusste (deklarative) Gedächtnis zuständige Hippocampus eine verringerte Aktivität aufweist. Das bewusste Erinnern wird sozusagen von oben blockiert. Quelle: “Neural Systems Underlying the Suppression of Unwanted Memories” in Science (Bd. 303, Ausgabe vom 9. 01. 2004).

Der hinter der Stirn befindliche Präfrontale Cortex (PFC) ist das oberste Zentrum der Handlungskontrolle und sorgt dafür, dass die  Handlungsweisen der jeweiligen Situation angemessen sind. Die bei der Verdrängung aktivierten Bereiche sind auch bei dem (plötzlichen ) Abbruch von Körperbewegungen tätig.  Anderson nennt dafür ein sehr anschauliches Beispiel: Eine Person bemerkt, wie eine Pflanze von einer Fensterbank zu fallen droht und setzt dazu an, diese noch aufzufangen, merkt dann aber im letzten Moment, dass es sich bei der Pflanze um einen Kaktus mit vielen Stacheln handelt und bricht dann gedankenschnell die Rettungsaktion ab.

Der Hippocampus, eine paarweise angelegte, in der Form an ein Seepferdchen erinnernde  Struktur (daher der Name) organisiert das bewusstseinsfähige (deklarative) Gedächtnis, indem er die Gedächtnisinhalte den entsprechenden Hirnrindenarealen (Assoziationsfeldern) zuweist. Der Hippocampus ist die entscheidende Hirnregion für die Bildung des Langzeitgedächtnisses, für die räumliche Orientierung und das räumliche Gedächtnis, sowie für den Abruf  gespreicherter Erinnerungen. 

Bei der Verdrängung blockieren offenbar die aktivierten Regionen des Präfrontalen Cortex “von oben” den Hippocampus und erschweren so den Abruf von ansonsten bewusstseinsfähigen Gedächtnisinhalten. Verdrängung ist also ein aktiver Prozess und damit etwas ganz anderes als einfaches Vergessen. Genauso hatte das auch schon Sigmund Freud gesehen. 

Ein Mass für die Stärke der Verdrängung haben Anderson und seine Kollegen womöglich auch schon gefunden. Es soll in der Stärke der Aktivierung eines bestimmten Teils des Präfrontalen Cortex bestehen, die bei dem Versuch gemessen wurde, die Erinnerung an bestimmte Worte bewusst zu unterdrücken.

Quellen: Michael C. Anderson und Kollegen: “Suppressing unwanted memories by executive control” in Nature (Bd. 410, Ausgabe vom 15.01.2001) und  Neural Systems Underlying the Suppression of Unwanted Memories” in Science (Bd. 303, Ausgabe vom 09. 01. 2004), Wikipedia

Jens Christian Heuer

Verwandte Artikel: Freud und die Psychoanalyse und Nervenzelle und Gedächtnis

Freud und die Psychoanalyse

Die Psychoanalyse wurde durch den Wiener Nervenarzt Sigmund Freud (6. Mai 1856 – 23. September 1939) zu Beginn des 20. Jahrhunderts entwickelt. Sie revolutionierte die Psychologie.

Sigmund Freud wurde am 6. Mai 1856 als ältester Sohn des jüdischen Textilkaufmanns Jacob Freud und dessen Ehefrau Amalia (geb. Nathanson) in Freiberg (heute: Tschechien)geboren,das damals zu Östereich-Ungarn (Donaumonarchie) gehörte). 1860 zog die Familie nach Wien um, wo Freud zunächst an der Universität Medizin studierte (1873-1881), um dann als Neurologe am Wiener Physiologischen Institut zu forschen. Nach seiner Promotion in Medizin, arbeitete er von 1882-1885 am Allgemeinen Krankenhaus in Wien. Nach seiner Habilitation in Neuropathologie war er ab 1885 Dozent an der Wiener Universität und beschäftigte sich mit hirnanatomischen Forschungen. Bei einem Gastaufenthalt an der Pariser Nervenklinik Salpêtrière erlebte Frauen mit seelischen Erkrankungen ohne erkennbare organische Veränderungen, die der Leiter der Klinik,Jean-Martin Charcot (1825-1893) mit Hypnose behandelte und damit die Symptome vorübergehend zum Verschwinden brachte. Freud war sehr beeindruckt und entwickelte in den folgenden Jahren als praktizierender Nervenarzt eigene Theorien über die Ursachen psychischer Erkrankungen. Danach sind verdrängte traumatische Erfahrungen die eigentliche Ursache seelischer Erkrankungen. Mit der Technik der freien Assoziation (s.u.) lassen sich die verdrängten Inhalte wieder ins Bewusstsein zurückrrufen und so viele seelische Erkrankungen heilen (Psychoanalyse). Von 1895-1905 arbeitete Freud die Psychoanalyse zu einer geschlossenen Theorie aus (1897: Ödipus-Komplex,1900: Traumdeutung, 1901: Fehlleistungen, 1905: Sexualtheorie). 1902 wird Freud Professor für Neuropathologie an der Wiener Universität. Freud hatte die Hoffnung, die Psychoanalyse auch neurobiologisch begründen zu können, doch der seinerzeitige Stand der Technik liess das einfach noch nicht zu, denn es fehlten die Instrumente für eine genauere Untersuchung der physiologischen Vorgänge in Gehirn und Nervensystem.

In den Folgejahren gründete Freud eine Internationale Psychoanalytische Vereinigung, um seine Theorien zu verbreiten und weiterzuentwickeln. Immer wieder kam es zu inhaltlichen Auseinandersetzungen und Abspaltungen, wobei es zumeist um die Rolle der kindlichen Sexualität und den Ödipuskomplex ging. In den Jahren 1923-1930 entwickelte Freud seine Theorie des psychischen Apparates mit den 3 Instanzen ICH, ES und ÜBERICH (s.u.). Nach dem Anschluss Österrichs an das Deutsche Reich (1938) musste Freud vor der Judenverfolgung der Nationalsozialisten fliehen und zog mit seiner Familie nach London (Grossbritannien) um, wo er am 23. September 1939 einer langjährigen Krebserkrankung erlag.

Freud definierte die Psychoanalyse einmal so: 

Psychoanalyse ist der Name eines Verfahrens zur Untersuchung seelischer Vorgänge, welche sonst kaum zugänglich sind; einer Behandlungsmethode neurotischer Störungen, die sich auf diese Untersuchung gründet; und eine Reihe von psychologischen, auf solchem Wege gewonnenen Einsichten, die allmählich zu einer neuen wissenschaftlichen Disziplin zusammenwachsen.

Kaum zugänglich sind seelische Vorgänge dann, wenn sie unbewusst stattfinden. Unbewusst werden seeliche Vorgänge durch die innerpsychische Verdrängung, zu der es immer dann kommt, wenn zwei oder mehrere Kognitionen (Gedanken, Meinungen, Wünsche, Einstellungen, (logische) Schlussfolgerungen) derart zueinander in Widerspruch stehen, dass sich daraus ein (schmerzlicher) seelischer Konflikt entwickelt. Verdrängt werden stets die schwächeren Kognitionen. Gemeinsam bilden sie dann das  Unbewusste. Ein innerpsychischer Widerstand sorgt dafür, dass die verdrängten Kognitionen nicht  mehr so ohne weiteres in das Bewusstsein dringen können.

Sigmund Freud (1856-1939) Quelle: Wikipedia

Der die Verdrängung auslösende seelische Konflikt ist damit aber nicht entgültig aufgelöst, denn das Unbewusste kann weiterhin unterschwellig auf das Bewusstsein einwirken, besonders dann, wenn aktuelle Wahrnehmingen und Gedanken irgendwie an die verdrängten Vorstellungen erinnern. 

Die Folge sind Fehlleistungen (Freudsche Versprecher, vorübergehende Erinnerungsblockaden, Verlegen und Verlieren von Gegenständen usw.), aber auch ernsthafte seelische Störungen, die Neurosen. Auch in den Träumen tauchen die verdrängten Kognitionen häufig in entstellter oder symbolisierter Form wieder auf.

Besonders in der Kindheit, in einer Situation der Schwäche gegenüber  Erwachsenen, aber auch gegenüber älteren Geschwistern ist die  Verdrängung oft der einzige Ausweg, um schwer erträgliche Konflikte zu umgehen. Verdrängt werden fast immer verbotene Wünsche und (bedrohliche) Bewusstseinsinhalte, die sich aus dem Versuch der kindlichen Selbstbehauptung und aus der frühkindlichen Sexualität ergeben.

Das bekannteste Beispiel ist der Ödipuskomplex. Mit diesem Begriff bezog sich Freud auf die tragische Geschichte der griechischen Sagengestalt Ödipus. Dieser wird von seinem Vater, König Laios von Theben, infolge einer Prophezeiung, dass sein Sohn ihn dereinst töten werde, mit Zustimmung seiner Mutter Jokaste in der Wildnis ausgesetzt. Ödipus wird jedoch gerettet und wächst bei Pflegeeltern auf, ohne jemals irgendetwas über seine Herkunft zu erfahren. Bei einer Zufallsbegegnung, die in einem heftigen Streit endet, tötet Ödipus einen unbekannten Mann, ohne zu ahnen,dass es sein Vater ist, der König von Theben. Als er nur wenig später die Stadt Theben von der drachenähnlichen Sphinx befreit, darf er zur Belohnung die immer noch sehr schöne, verwitwete Jokaste zur Ehefrau nehmen. Als neuer König von Theben versucht Ödipus den Tod seines Vorgängers aufzuklären. Dabei erfährt er schliesslich die ganze Wahrheit. Aus Verzweiflung blendet er seine Augen und flieht als gebrochener Mann ins Exil. Damit fügt er sich aus seinem Schuldgefühl heraus selbst eine schwere Strafe für den unerlaubten Inzest zu.

Zu einer ähnlichen Konstellation wie in der Ödipussage kommt es nun auch in der Kindheit. Nach dem Erwachen der frühkindlichen Sexualität, in der sogenannten ödipalen Phase entwickelt sich ein sexuelles Begehren gegenüber dem gegengeschlechtlichen Elternteil, was jedoch automatisch in einen Konflikt mit dem (übermächtigen) gleichgeschlechtlichen Elternteil führt. Die sexuellen Wunschvorstellungen und die damit einhergehenden negativen Gefühle gegenüber dem gleichgeschlechtlichen, rivalisierenden Elternteil sind mit grosser Angst besetzt und werden daher meist verdrängt. An die Stelle des Aufbegehrens tritt die Unterwerfung und schliesslich die Identifikation. Der gleichgeschlechtliche Elternteil wird zum Vorbild für die eigene Entwicklung. Dieses Verhalten wird später auf andere mächtige (auch fiktive) Figuren (politische, militärische oder religiöse Führer, Gottheiten) und Institutionen (Staat, Militär, Kirche) übertragen. Vor allem bei Männern ist der Ödipuskomplex sehr stark ausgeprägt.

Die Psychoanalyse versucht nun bei neurotischen Störungen, die verdrängten Inhalte wieder ins Bewusstsein zurückzurufen, um so den Betroffenen wieder einen ungestörten Lebensgenuss zu ermöglichen!  

Dazu bedient sich die Psychoanalyse der Methode der freien Assoziation. Ausgehend von Fehlleistungen und Träumen wird die zu analysierende Person (Analysand) aufgefordert, alle damit für ihn in Zusammenhang stehenden, spontanen Einfälle (Assoziationen) dem Analytiker unzensiert mitzuteilen, also unabhängig davon, ob ihr diese Einfälle unsinnig, unpassend oder gar anstössig erscheinen. Mit dieser psychoanalytischen Grundregel soll der innerpsychische Widerstand gegen die Bewusstwerdung verdrängter Vorstellungen überlistet werden, denn die freien Assoziationen bilden  mit wachsender Anzahl eine immer deutlicher erkennbare, netzwerkartige Struktur sinnvoller Zusammenhänge, denn die spontanen Einfälle  sind nicht zufällig, sondern gehorchen dem Prinzip von Ursache und Wirkung (Kausalitätsprinzip).

Ein wertvolles Arbeitsinstrument zur Förderung der freien Assoziationen bei der Psychoanalyse…  (Sigmund Freud Museum, London) Quelle: AP
 
Im Verlauf der Psychoanalyse kommt es oft zu einer sogenannten Übertragung, bei der verdrängte Gefühle gegenüber Bezugspersonen aus der Kindheit (Erwachsene, Geschwister) unbewusst auf den Analytiker umgelenkt werden.
 
Analytiker und Analysand deuten gemeinsam, unter Zuhilfenahme der freien Assoziationen und der Übertragung den inneren Sinnzusammenhang, wodurch die verdrängten Inhalte wieder bewusst gemacht werden.

Freud entwickelte aus seinen psychoanalytischen Erfahrungen ein dynamisches Drei-Instanzen-Modell  der menschlichen Persönlichkeit:

Persönlichkeitsmodell nach Freud: Das bewusste ICH bringt Wünsche mit den zunächst durch das vorbewusste Wahrnehmungsbewusstsein (W-Bw) wahrgenommenen, danach aber bewusst werdende Realitäten soweit irgend möglich in Übereinstimmung. Das ÜBERICH entspringt dem verinnerlichten ( angsteinflössend geäusserten) Gegenwillen der übermächtigen Erwachsenen (oder älteren Geschwister), welcher den Wünschen und Vorstellungen des Kindes oft entgegensteht und so deren Verdrängung ins unbewusste ES erzwingt. Das ÜBERICH darf  aber nicht mit dem Gewissen verwechselt werden, da letzteres ein wichtiger Bestandteil des bewussten ICH ist und wahrscheinlich auf der Fähigkeit beruht, sich in Andere hineinzuversetzen und mitzufühlen (Spiegelneuronen). Quelle: Sigmund Freud Studienausgabe, Fischer-Tachenbuch-Verlag , Frankfurt (2000)

Im  Zusammenhang mit seinem Persönlichkeitsmodell formulierte Freud das Ziel einer Psychoanalyse einmal so: Wo ES war, soll ICH werden!

Das kann aber nur durch Aufhebung (im Sinne von Überwindung bei gleichzeitiger Bewahrung und Fortentwicklung der wertvollen Anteile!) des ÜBERICH gelingen, so dass ICH und ES ununterscheidbar werden.

Quellen: Sigmund Freud: Darstellungen der Psychoanalyse, Fischer-Taschenbuch und Wikipedia

Jens Christian Heuer

Nervenzelle und Gedächtnis

Seit Mitte der sechziger Jahre des 20. Jahrhunderts beschäftigte sich der amerikanische Neurobiologe Eric Kandel zusammen mit Kollegen zunächst an der New York University, später dann an der Columbia University mit den molekularen Mechanismen der Gedächtnisbildung auf der Ebene der Nervenzellen (Neuronen). Kandel wurde in Österreich geboren und verbrachte seine ersten 11 Lebensjahre in Wien, musste dann aber mit seinen Eltern und Geschwistern vor der Judenverfolgung der Nationalsozialisten nach Amerika fliehen. Nach einer psychiatrischen und psychoanalytischen Ausbildung wandte er sich schliesslich den biologischen Neurowissenschaften zu.

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Prof. Eric Kandel mit Ehefrau Denise Quelle:  http://www.swedenabroad.com/

Um den Vorgängen bei der Gedächtnisbildung auf die Spur zu kommen, wählte sich Kandel ein Versuchstier mit einem einfachen und daher übersichtlichen Nervensystem, die Meeresschnecke Aplysia californica (Kalifornischer Seehase). Aplysia hat lediglich 20.000 Neuronen, also eine wirklich deutlich günstigere Ausgangslage für Untersuchungen als beispielsweise beimMenschen, dessen Gehirn allein um die 100 Milliarden Neuronen enthält. Die Neuronen bei Aplysia sind zudem deutlich grösser, so dass elektrische Messungen  wesentlich leichter fallen.

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Aplysia Californica (Kalifornischer Seehase) Quelle: Wikipedia

Aplysia hat also ein einfaches Nervensystem mit strickleiterartigem Aufbau und 5 paarweise angeordneten Nervenzellansammlungen (Ganglien). Ein Gehirn, also ein zentrales Ganglion, welches die anderen an Grösse deutlich übertrifft fehlt jedoch. Trotz alledem ist Aplysia erstaunlich lernfähig und ist so alles in allem ein geradezu ideales Versuchstier für die Gedächtnisforschung.

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Anatomie von Aplysia Californica Quelle: http://www.geochembio.com/

Aplysia beherrscht 3 Arten des Lernens: Habituation, Sensitivierung und die klassische Konditionierung.

Unter Habituation versteht man die Fähigkeit eines Organismus sich an einen wiederholt dargebotenen, eindeutig ungefährlichen Reiz zu gewöhnen und ihn dann zu ignorieren. Sensitivierung ist das genaue Gegenteil. Da der  wiederholt dargebotene Reiz als gefährlich oder zumindest unangenehm erkann wird, fällt die Reaktion zunehmend stärker aus. Bei der klassischen Konditionierung folgt einem an sich neutralen Reiz direkt hinterher ein unangenehmer Reiz, wodurch beide Reize assoziativ verknüpft werden. Schliesslich reagiert der Organismus auf den zuvor neutralen Reiz (fast) genauso wie auf den unangenehmen Reiz.

Kandel beschränkte sich bei der Untersuchung derLernvorgänge bei Aplysia auf den Kiemenrückziehreflex, der über das hintere Addominalganglienpaar läuft. Bei Berührung der Atemröhre (Siphon) zieht das Tier normalerweise seine Kiemen (gill) ein, um sie zu schützen. Eine wiederholte schwache Berührung führt zur Habituation. Eine starke elektrische Reizung des Schwanzes (tail) oder Kopfes (head) löst nach mehrfacher Wiederholung einen verstärkten Kiemenrückziehreflex aus, führt also zur Sensitivierung. Auch eine klassische Konditionierung ist möglich, indem man unmittelbar nach einer leichten und harmlosen Berührung des Siphon einen heftigen elektrischen Schlag verabreicht.

Aplysia behält das Gelernte zunächst nur wenige Minuten behalten (Kurzzeitgedächtnis). Durch wiederholte Lernübungen, aber auch durch eine Folge besonders starker Reize lässt sich allerdings ein Langzeitgedächtnis von mehreren Wochen erzielen.

Kandel untersuchte nun genauer was mit den Nervenzellen bei diesen einfachen Lernvorgängen geschieht. Dabei richtete er seine Aufmerksamkeit auf die Übertragung von den sensorischen auf die motorischen Neuronen, welche ja letztendlich den Kiemenmuskel stimulieren.

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Eine Sensitivierung wird durch einen schmerzhaften elektrischen Schlag am Schwanz von Aplysia ausgelöst. Dadurch wird das sensorische Neuron 2 aktiviert Dieses aktiviert wiederum ein Interneuron aktiviert, das dann den Reflex vom Siphon, über das sensorische Neuron 1 und das Motoneuron zum Kiemenmuskel verstärkt. Quelle: Kandel,Schwartz and Jessell Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill (2000).

Die entscheidenden Veränderungen laufen an den Kontaktstellen (Synapsen) zwischen den sensorischen Neuron und dem Motoneuron des Kiemenmuskels ab. Dabei spielen die Interneuronen und ihr Neurotransmitter Serotonin die entscheidende Rolle.

Beim Kurzzeitgedächtnis wird lediglich die synaptische Übertragung verbessert ohne das strukturelle Veränderungen an den Synapsen selbst stattfinden:

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Kurzzeitgedächtnis: Serotonin (5-Hydroxy- Tryptamin or 5-HT), der Neurotransmitter des Interneurons bindet an seine Rezeptoren auf Synapsen des sensorischen Neurons 1. Über mehrere Zwischenschritte (G-Protein, Adenylatcyclase)wird vermehrt cAMP gebildet und darüber wiedrum das Enzym Proteinkinase A (PKA)aktiviert. PKA phosphorylisiert gemeinsam mit anderen Proteinkinasen Kaliumkanäle, so dass diese sich schliessen und sorgt so für ein verlängertes Aktionspotential mit erhöhtem Calciumeinstrom. Der Calciumeinstrom wird darüber hinaus auch infolge einer Phosphorylisierung der Calciumkanäle durch Proteinkinase C (PKC) erleichtert. Infolgedessen werden mehr Vesikel mit dem Neurotransmitter Glutamat mobilisiert, was zu einer stärkeren Kiemenrückziehreflex führt.  Quelle: http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Bei dem Langzeitgedächtnis finden dagegen strukturelle Veränderungen statt. Die Synapsen werden grösser (mehr Kontaktfläche) und auch ihre Anzahl nimmt zu. Dafür müssen bestimmte Strukturgene eingeschaltet und eine entsprechend verstärkte Biosynthese der Strukturproteine aufrecht erhalten werden:

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Langzeitgedächtnis:  Eine erhöhte Serotoninausschüttung des Interneurons führt zu einer so hohen cAMP – Konzentration im sensorischen Neuron 1, dass die aktivierten (PKA, MAPK) auch in den Zellkern wandern. PKA aktiviert CREB 1, ein Regulatorgen, das an den Promoter (Beförderer) von Genen bindet, welche für strukturelle Proteine der Synapsen verantwortlich sind und diese dadurch einschaltet. Ebenso wird das Gen für Ubiquitinhydrolase eingeschaltet, ein  Enzym das die Proteinkinaseaktivität aufrecht erhält. MAPK deaktiviert CREB 2, ein Regulatorgen für einen Repressor (Unterdrücker) der die Gene für die synaptischen Strukturproteine durch Bindung an ihren Promoter abschaltet. Die Strukturproteine ermöglichen eine Vergrösserung der Synapsen und auch ein Wachstum neuer Synapsen. Quelle: http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Es gibt nun einen Mechanismus der dafür sorgt, dass die strukturellen Veränderungen nur an den erregten, nicht aber an allen Synapsen des Sensorischen Neurons 1 stattfinden. Das funktioniert, weil die eigentliche Biosynthese der Strukturproteine erst  in den Synapsen selbst stattfindet und dort erst in Gegenwart des Neurotransmitters Serotonin beginnen kann:

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Selektive Verstärkung: Die Biosynthese der Strukturproteine kann nur in den Synapsen selbst stattfinden. Die Synapsen werden von den Strukturgenen mit der jeweiligen m-RNA (messenger RNA) versorgt. Die m-RNA transportiert also die genetische Information zu den Synapsen, welche aber nur in Gegenwart der aktiven Form eines bestimmten Proteins, des CPEB abgelesen werden kann. CPEB liegt jedoch zunächst nur in inaktiver Form (Conformation A) vor. Der Neurotransmitter Seotonin ermöglicht aber über mehrere Zwischenschritte die Bildung éiner kleinen Menge an aktivem CPEB (Conformation B). CPEB ist ein Prion, d.h. seine aktive Form ist in der Lage selbststätig die inaktive in die aktive Form umzuformen. Auf diese Weise wird nur in den Synapsen, die Serotonin binden die inaktive in die aktive Form des CPEB umgewandelt und damit auch die Biosynthese der Strukturproteine gestartet, da das aktive CPEB ja ein Ablesen der m-RNA ermöglicht. Quelle: http://www.hhmi.org/

Auch bei hochentwickelten Tieren und dem Menschen läuft die Gedächtnisbildung nach einem ähnlichen molekularen Schema wie bei Aplysia ab. Oft übernimmt aber auch der Neurotransmitter Dopamin die Rolle des Serotonins, so z.B. beim räumlichen Langzeitgedächtnis an dem der Hippocampus, eine paarweise angelegte Struktur unter den beiden Grosshirnrinden ganz entscheidend mitwirkt.

Die Gedächtnisforschung bietet faszinierende Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Vergesslichkeit im Alter. Zumindest bei Mäusen war man damit schon erfolgreich.

Mäuse scheuen helles Licht. Setzt man sie auf eine von oben hell erleuchtete Scheibe, die mit 20 Fluchtlöchern (manchmal auch 40) umrandet ist, von denen aber nur eines in eine dunkle Fluchtkammer führt, so versuchen sie das richtige Loch zu finden. Zunächst nach dem Zufallsprinzip, dann der Reihe nach und wenn es an den umgebenden Wänden optische Hinweisreize (Dreiecke, Quadrate, Sterne, Farbfelder u.ä.) gibt bei Wiederholung auch ganz gezielt.

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Barnes- Labyrinth für Mäuse Quelle: http://www.jax.org/

Junge Mäuse im Alter von 3 Monaten meistern diese Versuchsanordnung (Barnes Labyrinth) fast immer und finden rasch die richtige Fluchtstrategie. Ältere Mäuse haben aber grosse Schwierigketen. Im Alter von 12 Monaten sind nur noch 25% der Mäuse erfolgreich, im Alter von 18 Monaten sogar nur noch rund 10%.

Durch Arzneistoffe, welche die Dopaminrezeptoren im Hippocampus der Mäuse aktivieren (Dihydrexidin, SKF 81297, bisher keine therapeutische Bedeutung!), gelang es die Lernfähigkeit der mit dem Barnes – Labyrinth überforderten älteren Mäuse soweit zu steigern, dass sie genauso gut abschnitten wie die ganz jungen Mäuse. Dasselbe gelang auch mit einem Arzneistoff, dem Rolipram, der den Abbau von cAMP innerhalb der Synapsen hemmt. In beiden Fällen verbesserte sich die Signalübertragung und damit sowohl Kurzzeit als auch Langzeitgedächtnis.

Für seine bahnbrechenden Arbeiten über die molekularen Mechanismen des Gedächtnisses erhielt Eric Kandel im Jahre 2000 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Quellen: Eric Kandel: Auf der Suche nach dem Gedächtnis , Siedler Verlag, München 2006, Eric Kandel: Nobel Lecture (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2000/kandel-lecture.html), Michael D. Mann:The Nervous System In Action
 http://www.unmc.edu/physiology/Mann/

Jens Christian Heuer

Mehr über Nervenzellen (Neuronen) hier

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